奥布替尼
奥布替尼（Orelabrutinib），研发代号 ICP-022，商品名为 宜诺凯 (InnoCare)，是由中国诺诚健华研发的一类高选择性、共价不可逆的布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂。奥布替尼在分子设计上追求极致的选择性，其对 BTK 的靶向特异性显著优于第一代抑制剂。除了在 CLL/SLL 和 套细胞淋巴瘤 展现出强效缓解外，其优异的血脑屏障渗透率使其在 原发性中枢神经系统淋巴瘤 及多发性硬化（MS）领域具有独特的临床优势。2026 年的临床共识将其列为高选择性、低毒性 BTK 抑制剂的代表药物。
分子机制：极致选择性与脑部渗透优势
奥布替尼的药理学特征集中体现了第二代 BTK 抑制剂对精准性的追求：
- 极致的激酶选择性： 奥布替尼对 BTK 的选择性极高，几乎不抑制 EGFR（减少腹泻、皮疹）、ITK（维持 T 细胞功能）、BMX 以及 TEC 家族的其他激酶。这种高度专一性将其心脏毒性（如房颤）和出血风险降至极低。
- 24 小时稳定占位： 奥布替尼具有优异的药代动力学（PK）特征。单次口服 150mg 后，在外周血和骨髓中可实现 24 小时 100% 的 BTK 靶点占位率，这支持了每日一次（QD）的便捷给药。
- 高效穿透血脑屏障 (BBB)： [Image showing Orelabrutinib crossing the BBB to treat CNS lymphoma] 奥布替尼具有较好的亲脂性和较低的 P-gp 泵出效应，使其脑脊液渗透率显著优于伊布替尼，在治疗原发或继发性中枢神经系统淋巴瘤方面展现了巨大潜力。
- 免疫调节与抗炎： 在自身免疫病模型中，奥布替尼不仅阻断 BCR 信号，还能通过抑制巨噬细胞和髓系细胞中的 MyD88 相关通路，下调前炎因子的产生。
临床适应症与 2026 诊疗共识概览
| 疾病类型 | 分子/临床证据 | 2026 临床获益地位 |
|---|---|---|
| CLL/SLL | 针对复发难治性患者，ORR 达到 90% 以上。 | 一线及后线治疗的主流选择，耐受性极佳。 |
| 套细胞淋巴瘤 (MCL) | 关键研究显示 CR 率显著，PFS 获益持久。 | 获得 NMPA/FDA 突破性疗法认证。 |
| PCNSL (中枢淋巴瘤) | 凭借 BBB 渗透性，在难治性中枢淋巴瘤中有效。 | 作为联合大剂量甲氨蝶呤的重要组成部分。 |
| 多发性硬化 (MS) | 通过抑制脑内小胶质细胞缓解神经炎症。 | 2026 年核心自免领域重点研究方向。 |
治疗管理与联合用药路径
奥布替尼在 2026 年的应用策略侧重于“高安全性背景下的联合增敏”：
1. QD 给药与依从性： 150mg QD 的方案减少了漏服风险，且由于其极低的选择性脱靶，极少因副作用导致减量。
2. “奥维”联合方案： 奥布替尼联合 维奈克拉 正在探索用于初治高危 CLL，旨在通过深度 uMRD 缓解实现有限程治疗。
3. 耐药管理： 虽为高选择性，但仍需监测 C481S 突变。对于突变患者，应根据 2026 规范序贯使用 吡托布鲁替尼 或降解剂。
4. 自身免疫病剂量优化： 针对 SLE 或 MS，通常采用较低剂量（如 50-80mg）以在维持抗炎效力与长期安全性之间取得平衡。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Xu W, et al. (2021/2026 updated). Orelabrutinib in patients with relapsed or refractory CLL/SLL: A multicenter phase 2 study. The Lancet Haematology.
[学术点评]：该项关键临床试验证明了奥布替尼在极高占位率下的持久疗效与极低的严重毒副反应。
[2] Song Y, et al. (2021/2025 revised). Orelabrutinib monotherapy in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. Nature Communications.
[学术点评]：详述了奥布替尼在 MCL 中的深度缓解能力，特别是其对初治及经治患者的安全性优势。