下一代抑制剂
下一代抑制剂（Next-generation Inhibitor），通常指在激酶抑制剂迭代谱系中的第三代或第四代药物。它们的设计初衷非常明确：解决前一代（通常是高选择性抑制剂）治疗后出现的“在靶耐药”问题，特别是针对棘手的溶剂前沿突变（如 RET 的 G810、ALK 的 G1202R、ROS1 的 G2032R）。与前代药物相比，下一代抑制剂通常采用大环化（Macrocyclization）或极致紧凑的分子设计，以规避突变位点的空间位阻，重新恢复对激酶的结合力。此外，鉴于晚期肺癌患者高发的脑转移风险，“高入脑”（High CNS Penetration）已成为下一代抑制剂的标配属性。
设计哲学：螺蛳壳里做道场
下一代抑制剂的研发是一场针对“空间位阻”的攻坚战。
- 挑战：溶剂前沿的封锁
前代药物（如赛帕替尼、克唑替尼）通常利用激酶 ATP 口袋边缘的“溶剂前沿区”来增加结合力。然而，癌细胞通过在此处引入大侧链氨基酸（如 RET 的 G810R、ALK 的 G1202R），物理上将药物“顶”出口袋，导致耐药。 - 对策：大环化与紧凑化
• 大环化 (Macrocyclization)： 如 洛拉替尼 和 瑞普替尼。将线性分子首尾相连形成环状，限制分子的柔性，使其能以更“扁平”或更“巧妙”的姿态滑入变窄的结合口袋，避开突变位点的干扰。
• 紧凑设计： 如 LOX-18228。通过优化分子体积，使其能够容纳突变后的大侧链，同时保持高亲和力。 - 标配：入脑能力
前代药物治疗失败的另一个常见原因是“脑转移逃逸”。下一代药物通过降低 P-糖蛋白（P-gp）的外排率，确保颅内药物浓度足以杀灭肿瘤。
三强争霸：各领域的破局者
不同靶点的同一条进化路
几乎所有主要致癌激酶（ALK, ROS1, RET, EGFR）的药物研发都遵循了“多靶点 -> 高选择性 -> 下一代（抗耐药）”的路径。
| 靶点 | 前代药物 (面临耐药) | 最强耐药突变 | 下一代药物 (解决方案) |
|---|---|---|---|
| RET | 赛帕替尼 普拉替尼 |
G810 R/S/C (溶剂前沿) |
LOX-18228 (EP0031, A400) |
| ALK | 阿来替尼 克唑替尼 |
G1202R (溶剂前沿) |
洛拉替尼 NVL-655 |
| ROS1 | 克唑替尼 恩曲替尼 |
G2032R (溶剂前沿) |
瑞普替尼 他雷替尼 |
学术参考文献与权威点评
[1] Drilon A, et al. (2021). Repotrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine.
[大环化胜利]：证明了下一代药物（瑞普替尼）能有效克服 G2032R 这一曾经无药可解的耐药突变。
[2] Solomon BJ, et al. (2020). RET Solvent Front Mutations Mediate Acquired Resistance to Selective RET Inhibition. Journal of Thoracic Oncology.
[RET 领域]：明确了 RET 抑制剂的研发方向必须转向克服 G810 突变，为 LOX-18228 等药物的诞生奠定了理论基础。
[3] Shaw AT, et al. (2020). Lorlatinib in advanced ROS1-positive non-small-cell lung cancer. The Lancet Oncology.
[CNS 突破]：展示了下一代药物在脑转移控制方面的惊人疗效，重新定义了晚期肺癌的生存预期。