间质-上皮转化因子
间质-上皮转化因子（Mesenchymal-Epithelial Transition factor, c-MET）是一种由 MET 原癌基因编码的受体酪氨酸激酶（RTK）。作为肝细胞生长因子（HGF）的唯一生理性受体，c-MET 在胚胎发育、器官发生、伤口愈合及组织再生中发挥关键作用。然而，c-MET 通路的异常激活（如基因扩增、突变或剪接异常）是驱动多种恶性肿瘤发生、侵袭及产生靶向药耐药的核心因素。在临床精准医疗中，c-MET 已成为非小细胞肺癌、胃癌及肾癌等领域最重要的靶向治疗靶点之一。
分子机制：HGF/c-MET 信号转导
c-MET 蛋白结构由一个胞外 alpha 链（50 kDa）和一个跨膜 beta 链（145 kDa）通过二硫键连接而成。其信号激活过程涉及复杂的蛋白质交互：
- 配体诱导二聚化：HGF 与 c-MET 的胞外 SEMA 结构域结合，诱导受体发生二聚化并导致胞内激酶结构域的自身磷酸化。
- 下游级联反应：激活后的 c-MET 招募接头蛋白（如 Grb2、SOS、GAB1），进而激活 MAPK/ERK、PI3K/AKT、STAT3 和 PLC-gamma 等信号通路。
- 生物学效应：这些通路共同促进细胞的“侵袭性生长”（Invasive Growth），包括增殖、抗凋亡、血管生成、细胞骨架重构以及上皮-间质转化（EMT）。
临床景观：c-MET 异常类型与病理关联
| 变异类型 | 分子特征 | 典型受累癌种 |
|---|---|---|
| MET外显子14跳跃 | 剪接位点突变导致近膜结构域丢失，蛋白降解受阻。 | 非小细胞肺癌 (3%-4%), 肺肉瘤样癌。 |
| MET 基因扩增 | 基因拷贝数异常增加，导致受体蛋白过表达及自发激活。 | 胃癌、肺癌（常见于 EGFR-TKI 耐药后）。 |
| 激酶域点突变 | 特定位点（如 D1228, Y1230）改变，影响激酶活性或药物结合。 | 肾乳头状细胞癌 (pRCC)。 |
治疗策略：针对 c-MET 的精准干预
目前的治疗探索主要集中在小分子抑制剂和生物大分子药物两个维度：
- 选择性 MET-TKIs (Ib型)：如 卡马替尼、特泊替尼 和 赛沃替尼。这些药物通过精准竞争 ATP 结合位点，对 METex14 患者具有极高的缓解率。
- EGFR/MET 双通路联合：针对奥希替尼等药物耐药后的 MET 扩增，采用 赛沃替尼联合奥希替尼（SACHI 研究）是目前的标准探索方案。
- 双特异性抗体：埃万妥单抗（Amivantamab）同时靶向 EGFR 和 MET 胞外域，通过阻断受体结合及介导 ADCC 效应发挥作用。
- ADC 药物：针对 c-MET 高表达肿瘤的新型抗体偶联药物（如 Telisotuzumab Vedotin）正在进行广泛的晚期临床试验。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Wolf J, et al. (2020/2026 Updated). Capmatinib in MET Exon 14-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine. [Academic Review]
[权威点评]：该项 GEOMETRY mono-1 试验奠定了选择性 MET 抑制剂在精准肿瘤学中的地位。
[2] Lu S, et al. (2026). Savolitinib plus osimertinib versus chemotherapy in patients with MET-amplified, EGFR-mutated NSCLC: The SACHI trial. The Lancet Oncology.
[核心价值]：提供了攻克 EGFR-TKI 耐药后 MET 旁路激活的最高级别临床循证依据。
[3] NCCN Guidelines. (2026). Non-Small Cell Lung Cancer, Version 2.2026.
[临床关联]：系统化了针对 MET 异常患者的伴随诊断流程与分层治疗建议。