药物耐药性
药物耐药性（Drug Resistance）是抗肿瘤治疗失败的主要原因，指肿瘤细胞对原本有效的治疗药物产生不敏感或抵抗的现象。根据发生时间，可分为原发性耐药（Intrinsic Resistance，治疗前即存在）和获得性耐药（Acquired Resistance，治疗初期有效，随后失效）。
耐药性的产生是肿瘤异质性（Heterogeneity）和治疗压力筛选共同作用的结果。其机制极度复杂，包括药物靶点的二次突变（如 EGFR T790M）、旁路信号的代偿性激活（如 矛盾性激活）、药物泵出增加以及细胞表型转化（如腺癌转化为小细胞癌）。克服耐药性是目前开发新一代靶向药物（如三代 TKI）和联合疗法（Combo）的核心驱动力。
分子机制：肿瘤的“进化论”
耐药性的出现是达尔文进化论在微观层面的完美体现。在靶向药物的选择压力下，由于基因组的不稳定性，极少数具有生存优势的克隆会存活并扩增。
- 1. 守门人突变 (Gatekeeper Mutations)： 药物靶点蛋白的 ATP 结合口袋发生微小突变，阻止药物结合但不影响酶活性。例如 EGFR T790M 突变通过引入大的侧链基团“挤走”一代抑制剂；BCR-ABL T315I 突变也是经典案例。
- 2. 旁路激活 (Bypass Signaling)： 当主要通路被阻断时，肿瘤细胞激活替代通路维持生长。例如 EGFR 突变肺癌使用奥希替尼治疗后，可能出现 MET 基因扩增 或 HER2 扩增，绕过 EGFR 继续激活 MAPK/PI3K 通路。
- 3. 表型转化 (Lineage Plasticity)： 肿瘤细胞改变其分化状态。最典型的例子是 EGFR 突变的非小细胞肺癌（NSCLC）在耐药后转化为小细胞肺癌（SCLC），从而对原本的靶向药完全无效，需要改用化疗。
临床对策：魔高一尺，道高一丈
| 癌种 (靶点) | 典型耐药机制 | 克服策略 (下一代/联合) |
|---|---|---|
| 肺癌 (EGFR) | T790M 突变 (约 50%) | 换用三代药物：奥希替尼 (Osimertinib)，专门靶向 T790M。 |
| 黑色素瘤 (BRAF) | MAPK 旁路重激活 | 双靶联合：恩考芬尼 + 比美替尼，垂直阻断通路。 |
| 慢性粒白血病 (BCR-ABL) | T315I 突变 | 使用三代 TKI 普纳替尼 (Ponatinib) 或变构抑制剂 阿西米尼。 |
| 结直肠癌 (BRAF) | EGFR 反馈性上调 | 必须联合抗 EGFR 单抗 (如 西妥昔单抗)。 |
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Garraway LA, Jänne PA. (2012). Circumventing cancer drug resistance in the era of personalized medicine. Cancer Discovery.
[点评]：经典的综述文章，详细阐述了靶向治疗耐药的三大核心机制：靶点改变、旁路激活和表型转化。
[2] Vasan N, Baselga J, Hyman DM. (2019). A view on drug resistance in cancer. Nature.
[点评]：全面更新了对耐药性的理解，提出了多克隆耐药和治疗顺序的重要性。
[3] Holohan C, et al. (2013). Cancer drug resistance: an evolving paradigm. Nature Reviews Cancer.
[点评]：从化疗到靶向治疗，系统性回顾了耐药机制的演变，并探讨了如何通过联合治疗克服 MDR。