B2M突变
B2M 突变
B2M 突变（Beta-2-Microglobulin Mutation）是指编码 $\beta_2$-微球蛋白的 B2M 基因发生功能缺失性突变（如移码、无义突变或杂合性丢失）。$\beta_2$-微球蛋白是 MHC-I类分子 的轻链，对于 MHC-I 复合体的折叠、稳定及运输至细胞表面至关重要。
• 核心后果： B2M 的失活会导致 MHC-I 类分子无法在细胞表面稳定表达，肿瘤细胞因此彻底丧失抗原呈递能力，实现对 CD8+ T细胞 的“隐身”。
• 临床地位： 它是导致患者对 PD-1抑制剂 产生原发性或获得性耐药（治疗初期有效，后期复发）的最明确的“硬性”遗传机制之一。
形象类比：倒塌的画架
不可或缺的支撑
MHC-I 复合体（展示牌）： 可以想象成一个竖立在细胞门口的“抗原展示牌”。
• 重链 ($\alpha$链)： 是展示牌的“面板”，负责夹住抗原。
• B2M（支架）： 是展示牌背后的“三角支架”。
突变后果： 如果 B2M 基因突变（支架断裂），无论重链（面板）生产了多少，因为没有支架支撑，展示牌不仅立不起来，还会直接散架，堆积在细胞内部（内质网）被销毁。结果就是，细胞门口空空如也，T 细胞（巡逻警察）看不到任何信息。
分子多米诺：从基因到表型
| 阶段 | 病理过程 | 结果 |
|---|---|---|
| 基因层 | B2M 双等位基因失活（Mutation + LOH）。 | 无法转录正常的 mRNA。 |
| 蛋白层 | 缺乏轻链，MHC-I 重链在内质网中错误折叠，被 ERAD 降解。 | 胞内 MHC-I 耗竭。 |
| 细胞层 | 细胞表面 MHC-I 密度归零。 | 完全丧失抗原呈递能力。 |
| 临床层 | CD8+ T 细胞无法识别肿瘤，PD-1 阻断无效。 | 免疫治疗耐药/复发。 |
绝境求生：B2M 缺失后的治疗
由于 B2M 突变属于“硬性病变”，使用干扰素或去甲基化药物通常无效。临床上需转向不依赖 MHC 的治疗策略：
- 激活先天免疫： B2M 缺失的细胞表现为“缺失自我”（Missing Self），是 NK细胞 的理想靶标。使用 NK 细胞回输或 NK 细胞检查点抑制剂（如抗 TIGIT、抗 KIR 抗体）可能有效。
- IL-2 激动剂： 高剂量 IL-2（Bempegaldesleukin）可直接激活 NK 和 T 细胞，不完全依赖 MHC 呈递。
- MHC 非限制性疗法： 采用 CAR-T 或 BiTE（如 DLL3/PSMA 双抗），绕过 MHC 系统，直接识别肿瘤表面抗原。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Zaretsky JM, et al. (2016). Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma. New England Journal of Medicine.
[里程碑研究]：通过对比患者治疗前后的活检样本，首次在人体中证实 B2M 功能缺失性突变是 PD-1 治疗获得性耐药的直接原因。
[2] Gettinger S, et al. (2017). Impaired HLA Class I Antigen Processing and Presentation as a Mechanism of Acquired Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors in Lung Cancer. Cancer Discovery.
[临床验证]：在非小细胞肺癌中进一步证实，B2M 纯合缺失导致 MHC-I 膜表达完全丧失，介导了对 PD-1 抗体的继发性耐药。
[3] Sade-Feldman M, et al. (2017). Resistance to checkpoint blockade therapy through inactivation of antigen presentation. Nature Communications.
[机制探讨]：分析了 B2M 突变频率在不同肿瘤中的差异，并探讨了通过激活 NK 细胞克服这一耐药机制的可能性。