合成致死
合成致死（Synthetic Lethality）是一个源于遗传学的概念，描述了两个基因之间的一种特殊相互作用关系：当两个基因中任意一个单独发生突变或失活时，细胞仍能存活（Viable）；但当这两个基因同时发生突变或失活时，会导致细胞死亡（Lethal）。在肿瘤治疗中，科学家利用这一原理开发靶向药物：针对癌细胞中已存在的特定基因缺陷（如 BRCA1/BRCA2 缺失），使用药物抑制其互补的“备份”通路（如 PARP1），从而精准诱导癌细胞死亡，而保留了具有完整备份通路的正常细胞。这是“精准医疗”最优雅的体现之一。
原理：拆掉最后一条腿
可以用“桌子理论”来形象地解释合成致死：
- 正常细胞（四条腿）： 拥有完整的 DNA 修复系统（如 PARP 通路和 BRCA 通路）。即使药物抑制了 PARP（拆掉一条腿），细胞仍依靠 BRCA 通路存活。
- 癌细胞（三条腿）： 由于遗传或体细胞突变，癌细胞先天缺失了 BRCA基因（已经断了一条腿）。但在没有药物干扰时，它依靠剩下的 PARP 通路（备用腿）依然能存活和增殖。
- 合成致死（塌陷）： 当我们使用 PARP抑制剂（拆掉备用腿）时，正常细胞因为还有 BRCA 而存活，但癌细胞因为两条通路全断（双重打击），基因组彻底崩溃，导致死亡。
最成功的案例：PARP 与 BRCA
从概念到重磅炸弹
2005 年，两个独立研究小组同时在《Nature》上发表文章，证明了 PARP 抑制剂对 BRCA 缺陷细胞的合成致死效应。这一发现直接催生了后来的奥拉帕利、尼拉帕利等药物。
临床逻辑：
1. 单链断裂 (SSB) 依赖 PARP 修复。
2. PARP 被抑制 -> SSB 转化为 双链断裂 (DSB)。
3. DSB 依赖 BRCA 进行 同源重组 (HRR) 修复。
4. BRCA 突变癌细胞无法修复 DSB -> 死亡。
不仅仅是 PARP：下一代靶点
| 肿瘤标志物 (缺陷) | 合成致死靶点 (药物) | 应用前景 |
|---|---|---|
| MTAP 缺失 | MAT2A 或 PRMT5 | MTAP 缺失常见于胰腺癌、肺癌和胶质瘤（约 15%）。抑制 MAT2A 可阻断其仅存的代谢通路。 |
| KRAS 突变 | CDK4/6 或 SHP2 | KRAS 突变细胞对细胞周期或上游信号产生依赖，联合抑制可诱导合成致死。 |
| ARID1A 突变 | EZH2 | 在卵巢透明细胞癌中，ARID1A 缺失使其对 EZH2 抑制剂高度敏感。 |
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Farmer H, et al. (2005). Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature.
[点评]：历史性论文，与 Bryant 的论文背靠背发表，首次提出了 PARP 抑制剂在 BRCA 突变细胞中的合成致死机制。
[2] Kaelin WG Jr. (2005). The concept of synthetic lethality in the context of anticancer therapy. Nature Reviews Cancer.
[点评]：诺奖得主 William Kaelin 的综述，系统阐述了如何利用合成致死原理开发针对“不可成药”靶点（如抑癌基因缺失）的药物。
[3] O'Neil, N. J., et al. (2017). Synthetic lethality and cancer. Nature Reviews Genetics.
[点评]：全面回顾了 CRISPR 筛选技术如何加速新型合成致死配对（如 MTAP-PRMT5）的发现。