双重打击
双重打击（Double Hit）在肿瘤学中是一个多义术语，根据语境不同主要指代两个截然不同的概念：
1. 致癌机制（Knudson假说）： 指抑癌基因（Tumor Suppressor Gene）的两个等位基因必须都发生失活（第一次打击通常为种系突变，第二次为体细胞突变），细胞才会发生恶性转化。这是遗传性癌症发生的基石理论。
2. 临床病理实体： 特指双重打击淋巴瘤（Double-Hit Lymphoma, DHL），即伴有 MYC 和 BCL2（或 BCL6）染色体易位的高级别 B 细胞淋巴瘤，具有极高的侵袭性和难治性。
此外，在合成致死治疗中，该术语有时也指代利用“基因缺陷+药物抑制”的双重打击来杀灭肿瘤的策略。
致癌机制：Knudson 的“二次打击”假说
1971年，Alfred Knudson 通过对视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma）的统计分析，提出了著名的“二次打击假说”（Two-Hit Hypothesis），揭示了抑癌基因（Tumor Suppressor Genes）致病的本质：
隐性基因的显性表达
- Hit 1 (第一次打击)： 通常是种系突变（遗传自父母），存在于全身所有细胞中。此时细胞还有一个正常的等位基因，功能尚存，并未癌变。
- Hit 2 (第二次打击)： 是体细胞突变（后天发生），导致剩下的那个正常等位基因也失活（如通过甲基化、缺失）。
- 结果： 双等位基因完全失活（LOH，杂合性缺失），抑癌功能彻底丧失，肿瘤发生。
注：这也解释了为何 BRCA1 突变携带者并非一出生就患癌，而是风险极高。
临床实体：双重打击淋巴瘤 (DHL)
在血液肿瘤科，“双重打击”特指一类预后极差的高级别 B 细胞淋巴瘤（HGBL）。这类肿瘤同时具有两个关键基因的断裂易位：
[Image:MYC_BCL2_translocation_FISH_analysis]
- MYC 易位 (Hit 1)： 导致细胞恶性增殖加速（油门踩死）。
- BCL2 易位 (Hit 2)： 导致细胞抗凋亡能力增强（刹车失灵）。
- 临床后果： 肿瘤生长极快且耐药。标准的 R-CHOP 方案疗效不佳，通常需要更高强度的化疗方案（如 DA-EPOCH-R）。
治疗策略：合成致死的“双重打击”
在靶向治疗领域，“双重打击”的概念被转化为一种治疗策略，即利用合成致死原理。
| 打击来源 | 具体事件 | 对细胞的影响 |
|---|---|---|
| 第一次打击 (内在) | 癌细胞原本存在的基因缺陷 (如 BRCA1 突变) |
同源重组修复 (HRR) 丧失，依赖 PARP 通路维持生存。 |
| 第二次打击 (外在) | 人为给予的药物抑制 (如 PARP抑制剂) |
单链修复受阻。 |
| 结果 | 双重缺陷叠加 | 基因组崩溃，细胞死亡 (正常细胞因无 Hit 1 而存活)。 |
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Knudson AG Jr. (1971). Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proceedings of the National Academy of Sciences.
[点评]：划时代的论文，通过数学统计模型首次提出了癌症发生的“二次打击”理论，奠定了现代肿瘤遗传学的基础。
[2] Friedberg JW. (2012). Double-hit diffuse large B-cell lymphomas. Journal of Clinical Oncology.
[点评]：详细定义了双重打击淋巴瘤的临床特征和诊断标准，强调了将其与普通弥漫大B细胞淋巴瘤区分开来的重要性。
[3] Kaelin WG Jr. (2005). The concept of synthetic lethality in the context of anticancer therapy. Nature Reviews Cancer.
[点评]：系统阐述了如何利用“治疗性双重打击”（合成致死）来针对性杀灭具有特定基因缺陷的癌细胞。