塔拉唑帕利
塔拉唑帕利（Talazoparib，商品名 Talzenna），曾用代号 BMN-673，是由辉瑞（Pfizer）开发的一种口服、强效多聚 ADP 核糖聚合酶（PARP）抑制剂。在目前临床获批的 PARP 抑制剂中，塔拉唑帕利以其独有的“超强 PARP 捕获”（Super Trapping）能力著称，其将 PARP 蛋白锁定在 DNA 上的能力约为奥拉帕利的 100 倍。这种机制使其在低纳摩尔浓度下即可诱导携带 BRCA1/BRCA2 突变的癌细胞死亡（合成致死）。目前主要获批用于治疗种系 BRCA 突变的 HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌，以及同源重组修复（HRR）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌。
核心机制：PARP 捕获的王者
所有 PARP 抑制剂都有两个功能：抑制酶活性（Catalytic inhibition）和捕获 PARP 蛋白（Trapping）。塔拉唑帕利的独特之处在于其极致的捕获能力：
- 分子路障 (Molecular Roadblock)：
它不像开关一样仅仅关掉 PARP 酶的功能，而是像胶水一样将 PARP1/2 蛋白紧紧粘在 DNA 单链断裂处。这个“DNA-药物-蛋白质”复合物形成了一个巨大的路障。 - 复制叉崩塌：
当 DNA 复制机器（复制叉）撞上这个路障时，复制叉会停滞并崩塌，导致致命的 DNA 双链断裂 (DSB)。这比单纯抑制修复酶的毒性大得多。 - 效能对比：
体外实验显示，诱导同样的细胞毒性，塔拉唑帕利所需的浓度仅为奥拉帕利的 1/100 甚至更低。
药物对比：效能与毒性的权衡
高活性 = 高毒性？
由于其超强的捕获能力，塔拉唑帕利对骨髓造血干细胞（也需要 DNA 复制）的杀伤力也更强。贫血是其最主要的剂量限制性毒性，发生率显著高于其他同类药物。
| 药物 | 捕获能力 (Trapping) | 优势领域 | 主要毒性 |
|---|---|---|---|
| 塔拉唑帕利 | 极强 (+++++) | 乳腺癌。单药活性最高。 | 贫血 (需频繁输血) |
| 奥拉帕利 | 中等 (++) | 卵巢/胰腺/前列腺。综合耐受性好。 | 恶心、疲劳 |
| 尼拉帕利 | 中强 (+++) | 卵巢癌（全人群维持）。 | 血小板减少 |
里程碑研究 (Pivotal Trials)
- EMBRACA 研究 (乳腺癌)：
在 gBRCA 突变的晚期乳腺癌患者中，对比塔拉唑帕利与医生选择的化疗。结果显示，塔拉唑帕利显著延长了无进展生存期（PFS 8.6 vs 5.6 个月），且客观缓解率 (ORR) 高达 62.6%（化疗组为 27.2%），生活质量评分也更优。 - TALAPRO-2 研究 (前列腺癌)：
在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中，无论同源重组修复（HRR）基因状态如何，塔拉唑帕利联合恩扎卢胺均显示出 PFS 获益，但在 HRR 突变人群中获益最大。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Litton JK, et al. (2018). Talazoparib in Patients with Advanced Breast Cancer and a Germline BRCA Mutation (EMBRACA). New England Journal of Medicine.
[点评]：确立了塔拉唑帕利在 BRCA 突变乳腺癌治疗中地位的关键 III 期临床试验。
[2] Murai J, et al. (2014). Stereospecific PARP Trapping by BMN 673 and Comparison with Olaparib and Rucaparib. Molecular Cancer Therapeutics.
[点评]：基础药理学经典文献，通过详细的对比实验证实了 BMN 673（即塔拉唑帕利）是目前最强的 PARP 捕获剂。
[3] Agarwal N, et al. (2023). Talazoparib plus enzalutamide in men with first-line metastatic castration-resistant prostate cancer (TALAPRO-2). The Lancet.
[点评]：最新的重磅研究，拓展了药物适应症，展示了“PARPi + ARi”联合疗法在前列腺癌中的潜力。