TAK-228

TAK-228（Sapanisertib，曾用名 MLN0128/INK128）是由武田制药（Takeda）研发的一款口服、强效、高度选择性的ATP 竞争性双重 mTORC1/2 抑制剂。作为第二代 mTOR 抑制剂的代表，TAK-228 旨在克服第一代雷帕霉素类似物（Rapalogs，如依维莫司）只能部分抑制 mTORC1 且易导致 PI3K/AKT 通路反馈性激活的局限。TAK-228 通过直接结合 mTOR 激酶的 ATP 结合口袋，同时阻断 mTORC1 和 mTORC2 的活性，从而更彻底地抑制 4EBP1 磷酸化并阻断 AKT 的活化。目前主要探索其在 NFE2L2/KEAP1 突变非小细胞肺癌、乳腺癌及子宫内膜癌中的疗效。

TAK-228

Sapanisertib / MLN0128 (点击展开)

                   双重抑制：同时阻断mTORC1与mTORC2

核心：ATP竞争性 / 双靶点

研发机构	武田制药 (Takeda)
药物代际	第二代 (Torkinibs)
结合模式	ATP 竞争性
核心靶点	mTORC1 + mTORC2
给药方式	口服 (PO)
临床阶段	Phase II
关键适应症	肺鳞癌 (KEAP1突变)

机制进化：从“变构”到“正构”

mTOR 信号通路的复杂性在于其存在两个复合物（mTORC1 和 mTORC2）以及负反馈调节。TAK-228 作为 ATP 竞争性抑制剂（Torkinibs），解决了第一代药物的痛点：

• 双重阻断 (Dual Blockade)：
  第一代药物（如依维莫司）主要抑制 mTORC1，这会解除 mTORC1 对 AKT 的负反馈抑制，导致 AKT 反跳性激活（通过 mTORC2）。TAK-228 同时抑制 mTORC1 和 mTORC2，直接切断 AKT 活化的来源（mTORC2 负责 AKT S473 位点磷酸化）。
• 深度抑制 4EBP1：
  Rapalogs 对 mTORC1 的抑制是不完全的，往往无法有效阻断 4EBP1 的磷酸化（控制蛋白质翻译的关键步骤）。TAK-228 通过占据 ATP 口袋，能更彻底地抑制 4EBP1，从而产生更强的抗增殖效应。

mTOR 家族：三代同堂

副作用的权衡

虽然 TAK-228 疗效理论上更强，但同时抑制 mTORC2 会带来更明显的代谢副作用，特别是高血糖（mTORC2 参与胰岛素信号传导），这限制了其临床应用剂量，也催生了第三代选择性抑制剂（如 RMC-5552）的诞生。

代际	代表药物	靶点	主要优劣
第一代	依维莫司	主要 mTORC1	耐受性好，但易耐药（AKT反馈）。
第二代	TAK-228	mTORC1 + C2	防止AKT反馈，但代谢毒性大。
第三代	RMC-5552	mTORC1 (双位点)	深度抑制4EBP1，保留C2功能（毒性低）。

临床探索：肺鳞癌的新曙光？

• KEAP1/NFE2L2 突变肺癌：
  NCI 开展的一项 II 期试验 (NCT02417701) 发现，TAK-228 在 NFE2L2 或 KEAP1 突变的肺鳞癌患者中显示出特异性的抗肿瘤活性。这类突变通常导致氧化应激通路异常，进而激活 mTOR 通路，TAK-228 可精准打击这一弱点。
• 乳腺癌联合治疗：
  在 ER+/HER2- 乳腺癌中，TAK-228 联合氟维司群或依西美坦，旨在克服内分泌治疗耐药。
• 联合策略：
  曾探索与 紫杉醇、二甲双胍 联合，利用二甲双胍激活 AMPK 进一步抑制 mTOR，试图增强疗效并减轻高血糖副作用。

       学术参考文献 [Academic Review]
       

[1] Paik PK, et al. (2022). A Phase 2 Study of Sapanisertib in Patients with Advanced NFE2L2-Mutated, KEAP1-Mutated, or Wild-Type Non-Small Cell Lung Cancer. Clinical Cancer Research.
[点评]：关键临床试验，首次在人体中证实了 TAK-228 对 NFE2L2 突变肺鳞癌的疗效，客观缓解率（ORR）显著高于野生型队列。

[2] Hsieh AC, et al. (2012). The translational landscape of mTOR signalling steers cancer initiation and metastasis. Nature.
[点评]：基础机制研究，利用 TAK-228 (INK128) 揭示了 mTOR 激酶抑制剂如何通过调控 4EBP1 依赖的翻译组来抑制前列腺癌转移。

[3] Moore KN, et al. (2018). Phase 1 study of the investigational oral mTORC1/2 inhibitor sapanisertib (TAK-228) in patients with advanced solid tumours. European Journal of Cancer.
[点评]：TAK-228 的首次人体剂量爬坡试验，确定了其安全性、药代动力学特征以及常见的不良反应（高血糖、皮疹）。

           TAK-228 · 知识图谱