RMC-5552
RMC-5552 是由 Revolution Medicines 研发的一款处于临床阶段的、强效且具有高度选择性的 mTORC1 抑制剂。与传统的雷帕霉素类药物（Rapalogs，如依维莫司）或 ATP 竞争性激酶抑制剂不同，RMC-5552 采用了一种创新的“双位点”（Bi-steric）结合模式：它同时结合 mTOR 蛋白的活性中心（正构位点）和 FKBP12 结合袋（变构位点），形成稳定的三元复合物。这种机制使其能够完全阻断 mTORC1 对下游关键底物 4EBP1 的磷酸化，从而在 NF1 突变或 RAS 信号过度激活的癌症（如恶性周围神经鞘瘤、肺癌）中发挥强效的抗肿瘤作用。
什么是“双位点” (Bi-steric) 抑制？
mTOR 通路是调节细胞生长和代谢的中枢，也是最古老的抗癌靶点之一，但以往药物疗效有限。RMC-5552 通过结构创新解决了历史难题：
- 第一代药物 (Rapalogs) 的局限：
如依维莫司，属于变构抑制剂。它们只能部分抑制 mTORC1 的活性，尤其是无法有效阻断 4EBP1 的磷酸化（4EBP1 是控制蛋白质翻译的关键“守门员”）。这导致癌细胞仍能存活。 - 第二代药物 (Torkinibs) 的毒性：
如 ATP 竞争性抑制剂，虽然活性强，但选择性差（同时抑制 mTORC2），导致严重的毒副作用（如高血糖、皮疹），临床难以耐受。 - RMC-5552 的突破：
它由两部分组成：一部分像 Rapalogs 一样结合 FKBP12，另一部分像 Torkinibs 一样插入 ATP 活性口袋。这种“双管齐下”的结合方式（三元复合物）不仅特异性极高（只针对 mTORC1），而且能完全抑制 4EBP1，从而诱导癌细胞凋亡而非仅仅抑制生长。
mTOR 抑制剂进化史
mTOR 抑制的圣杯：4EBP1
临床前数据显示，RMC-5552 对 4EBP1 磷酸化的抑制能力是依维莫司的 30-100 倍。这种深度抑制是其在 KRAS/NF1 突变肿瘤中起效的关键。
| 代际 | 代表药物 | 结合模式 | 4EBP1 抑制 |
|---|---|---|---|
| 第一代 | 依维莫司 (Everolimus) | 变构 (Allosteric) | 弱 / 无效 |
| 第二代 | Sapanisertib | 正构 (ATP竞争) | 强 (但毒性大) |
| 第三代 | RMC-5552 | 双位点 (Bi-steric) | 极强且特异 |
临床应用：RAS 的最佳伴侣
- 单药治疗：
主要针对 NF1 基因功能缺失的肿瘤，如恶性周围神经鞘瘤 (MPNST)。NF1 是 RAS 的负调控因子，其缺失导致 RAS-mTOR 通路持续激活。I 期数据显示，RMC-5552 在 MPNST 患者中观察到了明显的肿瘤缩小。 - 联合治疗 (Combo Strategy)：
这是 Revolution Medicines 的核心战略。
RMC-5552 + RMC-6236 (RAS Multi)： 当 RAS 被抑制时，癌细胞往往通过激活上游受体（RTK）重新激活 PI3K-mTOR 通路来逃逸。联用 mTORC1 抑制剂可以封死这条逃逸路，实现“双重封锁”。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Knapp MS, et al. (2020). Discovery of RMC-5552, a Selective Bi-steric Inhibitor of mTORC1, for the Treatment of mTORC1-Activated Cancers. Journal of Medicinal Chemistry.
[点评]：药物化学领域的重磅论文，首次公开了 RMC-5552 的分子结构和“双位点”结合的晶体学证据。
[2] Chiang Y, et al. (2023). Phase 1 study of RMC-5552, a bi-steric mTORC1 inhibitor, in patients with relapsed/refractory solid tumors. ASCO Annual Meeting 2023.
[点评]：首次人体临床数据，特别指出了在 NF1 突变型恶性周围神经鞘瘤（MPNST）患者中的积极疗效信号。
[3] Revolution Medicines. (2024). Study of RMC-5552 Monotherapy and in Combination With RMC-6236 (NCT04774952). ClinicalTrials.gov.
[点评]：最新的临床试验设计，展示了将 RMC-5552 作为 RAS 抑制剂（RMC-6236）联合用药伙伴的战略布局。