RMC-9805
RMC-9805 是由美国 Revolution Medicines 公司研发的一款首创的（First-in-Class）、口服、突变选择性 KRAS G12D 抑制剂。与传统的 KRAS 抑制剂不同，RMC-9805 属于第二代 RAS(ON) 抑制剂，它利用独特的“分子胶”机制，招募伴侣蛋白 Cyclophilin A (CypA) 与 GTP 结合状态下的 KRAS G12D 形成高亲和力的三元复合物，从而阻断下游信号传导。由于 KRAS G12D 是胰腺癌和结直肠癌中最常见的驱动突变，且 RMC-9805 具有口服便利性，它被视为该领域最具竞争力的候选药物之一。
RAS(ON) 抑制剂：机制的飞跃
第一代 KRAS 抑制剂（如 Sotorasib）只能结合非活性的 GDP 状态（OFF），这对于 GTP 水解受损严重的 G12D 突变效率极低。RMC-9805 采用了革命性的策略：
- 三元复合物 (Tri-complex)：
RMC-9805 分子本身并不直接“塞住”口袋，而是像胶水一样，将细胞内广泛存在的亲环素A (Cyclophilin A, CypA) 招募到 KRAS G12D 蛋白表面。 - 锁定活性态 (Targeting GTP-state)：
形成的 [KRAS(G12D)-药物-CypA] 复合物具有极高的稳定性。由于 CypA 的空间位阻，KRAS 无法与下游效应子（如 RAF 激酶）结合，从而在“开启”状态下被物理阻断，切断了信号通路。 - 高选择性：
该复合物的形成高度依赖于第 12 位的天冬氨酸 (Asp) 突变，因此 RMC-9805 对野生型 KRAS 几乎无影响，减少了脱靶毒性。
G12D 抑制剂：三强争霸
口服 vs 静脉 (Oral vs IV)
在 G12D 赛道，给药方式是商业化成功的关键。MRTX1133 活性极强但受限于口服生物利用度低（需 IV 或长效制剂）；HRS-4642 为脂质体 IV；而 RMC-9805 实现了口服给药，这在长期维持治疗中具有巨大优势。
| 药物 | 公司 | 给药方式 | 核心机制 |
|---|---|---|---|
| RMC-9805 | Revolution Med | 口服 (PO) | RAS(ON) / 三元复合物 |
| MRTX1133 | Mirati / BMS | 静脉 (IV) | 非共价 / 高亲和力 |
| HRS-4642 | 恒瑞医药 | 静脉 (IV) | 脂质体 / 非共价 |
| ASP3082 | Astellas | 静脉 (IV) | PROTAC 降解剂 |
临床进展与展望
- I 期数据 (AACR 2024)：
RMC-9805 在胰腺癌和结直肠癌模型中显示出深度且持久的肿瘤消退。目前正在进行的 I 期试验 (NCT06040541) 旨在评估其单药治疗的安全性及初步疗效。 - 联合策略：
Revolution Medicines 的战略是将 RMC-9805 与其另一款广谱 RAS 抑制剂 RMC-6236 (RAS Multi) 或免疫检查点抑制剂联合，以克服潜在的耐药机制（如 RAS 通路反馈性激活）。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Schulze CJ, et al. (2023). Discovery of RMC-9805, a First-in-Class, Oral, Mutant-Selective Inhibitor of KRASG12D. AACR Annual Meeting 2023.
[点评]：首次公开了 RMC-9805 的化学结构和临床前数据，证实了其在口服给药下对 KRAS G12D 肿瘤的强效抑制作用。
[2] Wang Z, et al. (2023). Targeting KRAS G12D: The Holy Grail of RAS Inhibition? Journal of Medicinal Chemistry.
[点评]：综述文章，详细比较了三元复合物（Tri-complex）技术与传统小分子抑制剂在克服 G12D 突变空间位阻方面的优劣。
[3] Revolution Medicines. (2024). Phase 1 Study of RMC-9805 in Patients With KRAS G12D-Mutant Solid Tumors (NCT06040541). ClinicalTrials.gov.
[点评]：正在进行的首次人体试验注册信息，涵盖了剂量爬坡和扩展队列，重点关注胰腺癌和 NSCLC。