NKT细胞
NKT细胞（Natural Killer T cells，自然杀伤T细胞），是一类独特的T淋巴细胞亚群。它们之所以得名，是因为它们同时表达 T 细胞受体（TCR）和 NK 细胞的表面标志物（如 CD56, CD16）。与传统 T 细胞识别 MHC 分子呈递的“多肽”不同，NKT 细胞专门识别由非经典的 MHC-I 类分子 CD1d 呈递的脂类或糖脂抗原（如 α-GalCer）。NKT 细胞被视为先天免疫和适应性免疫之间的“桥梁”，因为它们在受刺激后能极其迅速地（几分钟到几小时内）分泌大量的细胞因子（如 IFN-γ 和 IL-4），从而瞬间激活树突状细胞、NK 细胞和 B 细胞，启动全方位的免疫反应。
分子机制：脂质世界的侦察兵
NKT 细胞在进化上高度保守，其识别机制与传统 T 细胞截然不同。
- CD1d 限制性 (CD1d Restriction)：
大多数 T 细胞通过 MHC 分子识别肽段，而 NKT 细胞通过 CD1d 分子识别疏水性的脂质抗原。CD1d 是一种深沟槽结构的分子，能将脂质抗原的疏水尾部“锚定”在沟槽内，将亲水头部暴露给 NKT 细胞的 TCR。 - 不变的 TCR (Invariant TCR)：
I 型 NKT 细胞（即 iNKT）表达一种极度单一的 TCR α链（人类为 Vα24-Jα18，小鼠为 Vα14-Jα18）。这种受体的“不变性”使其能快速识别特定的病原体脂质或内源性应激脂质，而无需像常规 T 细胞那样进行复杂的克隆扩增。 - 混合细胞因子反应 (Mixed Cytokine Response)：
激活后的 NKT 细胞具有独特的“预激活”状态，能同时分泌 Th1 (IFN-γ) 和 Th2 (IL-4) 类细胞因子。这使它们既能促进细胞免疫（抗肿瘤、抗病毒），也能促进体液免疫或免疫耐受，但也因此在某些自身免疫病中扮演着“双刃剑”的角色。
[Image:NKT_cell_subtypes_Type1_Type2.png|100px|iNKT (1型) 与 2型 NKT 的区别]
| 领域 | 作用机制 | 临床现状 / 药物 |
|---|---|---|
| 肿瘤免疫治疗 | 直接杀伤 + 激活 DC 和 NK 细胞。 | α-GalCer (KRN7000) 激动剂曾广泛试验，但易诱导免疫无能。目前趋势是开发 CAR-NKT 疗法，因 NKT 不易引起 GVHD，是通用型细胞疗法（Off-the-shelf）的极佳底盘。 |
| 自身免疫病 | 调节 Th1/Th2 平衡，分泌 IL-4/IL-10。 | 在 1型糖尿病 和 多发性硬化 患者中，NKT 细胞数量常显著减少。输注 NKT 细胞可能有助于重建免疫耐受。 |
| 哮喘 | 2型 NKT 细胞分泌 IL-13，加重气道高反应性。 | 研究发现 NKT 细胞在哮喘肺部聚集，靶向抑制 NKT 可能是治疗重症哮喘的新策略。 |
| 抗感染 | 识别细菌糖脂 (如肺炎链球菌)。 | 在细菌、病毒清除的早期阶段发挥“第一道防线”作用，为适应性免疫争取时间。 |
前沿探索：CAR-NKT 的崛起
异体治疗的新希望
传统的 CAR-T 疗法通常依赖患者自体 T 细胞，制备周期长且昂贵。使用异体 T 细胞则面临严重的移植物抗宿主病 (GVHD) 风险。
NKT 的优势：
NKT 细胞的 TCR 不识别 MHC-多肽复合物，因此极少攻击宿主组织（低 GVHD 风险）。科学家正在改造 NKT 细胞表达 CAR（嵌合抗原受体），如 CAR-NKT (针对 GD2 或 CD19)。这使得它们既能通过 CAR 识别肿瘤，又能通过自身 TCR 识别 CD1d，实现“双重靶向”，且有望成为现货型（Off-the-shelf）免疫药物。
学术参考文献与权威点评
[1] Bendelac A, Savage PB, Teyton L. (2007). The biology of NKT cells. Annual Review of Immunology. 2007;25:297-336.
[学术点评]：领域基石。系统性定义了 NKT 细胞的分类（I型 vs II型）、CD1d 呈递机制以及其在先天和适应性免疫中的枢纽地位。
[2] Taniguchi M, Harada M, Kojo S, et al. (2003). The regulatory role of Valpha14 NKT cells in innate and acquired immune response. Annual Review of Immunology. 2003;21:483-513.
[学术点评]：发现者视角。Taniguchi 教授团队（iNKT 发现者之一）阐述了 iNKT 细胞识别 α-GalCer 的机制及其作为免疫佐剂的巨大潜力。
[3] Heczey A, Liu D, Tian G, et al. (2014). Invariant NKT cells with chimeric antigen receptors provide a novel platform for safe and effective cancer immunotherapy. Blood. 2014;124(18):2824-2833.
[学术点评]：治疗突破。首次证实了 CAR-NKT 细胞在神经母细胞瘤模型中的强效抗肿瘤活性，并表现出优越的组织归巢能力和安全性，开启了 CAR-NKT 的新时代。