HER 家族
HER 家族（Human Epidermal Growth Factor Receptor Family），学术界常称为 ErbB家族，是人体内最重要的受体酪氨酸激酶（RTK）家族之一。该家族由四个结构高度同源的成员组成：HER1 (即 EGFR)、HER2、HER3 和 HER4。这四个受体构成了细胞表面复杂的信号整合网络，如同计算机的“逻辑门”一样，接收外部生长因子（如 EGF、双调蛋白、神经调节蛋白）的输入，通过同源或异源二聚化进行运算，最终输出细胞增殖、存活或迁移的指令。HER 家族的失调（突变、扩增或过表达）与人类约 30% 的实体瘤密切相关，是肿瘤精准治疗中药物研发最密集的领域，诞生了从 吉非替尼 到 曲妥珠单抗 再到 T-DXd 等划时代的药物。
分子逻辑：不完美的个体与完美的互补
HER 家族的进化设计非常精妙，四个成员在功能上各不相同且相互依赖，形成了一个严密的调控网络：
- HER1 (EGFR) & HER4：全能选手
它们既有功能完整的胞外配体结合域，又有活性正常的胞内激酶域，可以自主形成同源二聚体，也可以与其他成员配对。 - HER2：沉默的“受体王”
特征：没有配体（Ligand-less）。
作用：它的胞外域总是处于“激活待命”的开放构象，是家族中亲和力最强的二聚化伙伴。任何结合了配体的 HER1/3/4 都会优先选择 HER2 进行配对，以放大信号。 - HER3：残缺的“信号塔”
特征：激酶活性缺失（Kinase-dead）。
作用：虽然它不能磷酸化别人，但它的长尾巴上拥有最多的 PI3K 结合位点。当它与 HER2 结合时（HER2负责磷酸化，HER3负责招募），能最强效地激活 PI3K-AKT 存活通路。这是肿瘤产生耐药性的关键机制。
[Image:HER_family_dimerization_partners.png|100px|HER 家族二聚化配对逻辑]
| 受体 (别名) | 关键分子特征 | 核心适应症 & 药物 |
|---|---|---|
| HER1 (EGFR) | 激酶域突变 (L858R, 19del) | 非小细胞肺癌 药物：奥希替尼, 吉非替尼 |
| HER2 (Neu) | 基因扩增 / 过表达 | 乳腺癌, 胃癌 药物：曲妥珠单抗, T-DXd |
| HER3 (ErbB3) | 过表达 (代偿性) | 耐药逆转 药物：HER3-DXd (研发中), Zenocutuzumab |
| HER4 (ErbB4) | 突变 (少见) | 黑色素瘤 (部分) 目前尚无特异性上市药物，受泛HER抑制剂抑制。 |
泛 HER 阻断：从“单点突破”到“全面封锁”
为什么单药会耐药？
肿瘤细胞具有高度的适应性。当使用 EGFR 抑制剂时，肿瘤细胞常通过上调 HER2 或 HER3，形成 EGFR-HER2 或 EGFR-HER3 异源二聚体来绕过阻断，恢复下游信号。这就是著名的“信号旁路”效应。
Pan-HER (泛HER) 策略：
为了应对这一挑战，科学家开发了不可逆的泛 HER 抑制剂（如阿法替尼, 达可替尼, 奈拉替尼），它们能同时共价结合 EGFR, HER2 和 HER4 的激酶域，封锁整个家族的信号输出。
学术参考文献与权威点评
[1] Yarden Y, Sliwkowski MX. (2001). Untangling the ErbB signalling network. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2001;2(2):127-137.
[学术点评]：领域圣经。Yarden 教授首次系统阐述了“HER 网络”概念，指出信号的多样性源于不同配体诱导的不同二聚体组合（Bow-tie 模型）。
[2] Baselga J, Swain SM. (2009). Novel anticancer targets: revisiting ERBB2 and discovering ERBB3. Nature Reviews Cancer. 2009;9(7):463-475.
[学术点评]：重估 HER3。随着 HER2 靶向治疗的成功，该文前瞻性地指出了 HER3 在肿瘤耐药中的核心地位，为后来的双抗和 ADC 研发指明了方向。
[3] Arteaga CL, Engelman JA. (2014). ERBB receptors: from oncogene discovery to basic science to mechanism-based cancer therapeutics. Cancer Cell. 2014;25(3):282-303.
[学术点评]：转化医学综述。详细回顾了从发现 EGFR/HER2 致癌机制到开发各代抑制剂的完整历史，是理解药物迭代逻辑的必读文献。
[4] Hynes NE, Lane HA. (2005). ERBB receptors and cancer: the complexity of targeted inhibitors. Nature Reviews Cancer. 2005;5(5):341-354.
[学术点评]：复杂性解析。探讨了 HER 家族成员间的相互作用如何影响药物敏感性，特别是异源二聚体对单药治疗的挑战。