ERK2
ERK2（官方符号 MAPK1）位于染色体 22q11.22，编码一种 42 kDa 的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。它是经典 MAPK 级联反应中活性最强的亚型，负责将胞外生长因子、细胞因子及应激信号整合并转导至细胞核。ERK2 通过磷酸化调控包括 ELK1、c-Fos 和 MYC 在内的数百个底物。临床上，ERK2 的持续激活是 KRAS 突变型胰腺癌、肺癌及 BRAF 突变型黑色素瘤的核心病理特征，也是目前开发针对“不可成药”靶点下游干预策略的关键点。
分子机制：多维度的信号转换器
ERK2 的生物学职能远超简单的磷酸化传递，其通过复杂的亚细胞空间动态调控细胞命运：
- 双重磷酸化激活： 上游激酶 MEK1/2 识别 ERK2 的 T-X-Y 序列（Thr185-Glu-Tyr187）并进行双重磷酸化。激活后的 ERK2 催化活性提高 1000 倍以上，且从单体转化为 二聚体 形式。
- 胞内核易位： 虽然 ERK2 缺乏核定位序列（NLS），但它通过与 Importin-7 结合或通过自身的磷酸化诱导构象改变穿过核孔。在核内，它开启 早期应答基因（IEGs）的转录。
- 底物网络覆盖： ERK2 的底物涵盖转录因子（ELK1）、蛋白激酶（RSK）、细胞骨架蛋白及代谢酶。这种“一夫多妻”式的催化模式使其成为细胞生长的总控开关。
- 自适应调节： ERK2 通过磷酸化上游的 SOS 和 RAF 实施负反馈控制，同时也受到双特异性磷酸酶（如 DUSP6）的精准灭活。
临床相关性与病理生理意义
| 病理场景 | ERK2 状态 | 临床影响与解读 |
|---|---|---|
| RAS/RAF 突变瘤 | 组成型高水平激活 | 在 结直肠癌 和 胰腺癌 中，激活的 ERK2 驱动细胞无限增殖并抑制凋亡，是治疗的主要难点。 |
| 22q11.2 缺失综合征 | 单倍剂量不足风险 | MAPK1 位于该缺失区域，其表达下降可能参与了 DiGeorge 综合征 患者的认知功能障碍和心脏发育缺陷。 |
| 获得性耐药 | 旁路代偿/再激活 | 当患者接受 BRAF 抑制剂治疗时，癌细胞常通过上调 CRAF 或诱导 MAPK1 扩增来恢复 ERK2 信号，导致病情进展。 |
针对 ERK2 轴的治疗研发前沿
破解“不可成药”通路的 2026 方案
- 全 ERK 抑制剂 (ERKi)： 如 Ulixertinib。与上游抑制剂不同，ERKi 能直接封锁信号通路的最末端，理论上能克服所有由上游变异引起的代偿性耐药。
- PROTAC 介导的降解： 开发针对 ERK2 的蛋白降解剂。相比抑制激酶活性，物理清除蛋白可以同时消除其非激酶依赖性的支架功能，从而实现更彻底的肿瘤抑制。
- 变构抑制剂： 利用 ERK2 独特的构象特征设计非 ATP 竞争性药物，旨在提高选择性并减少由于高浓度 ATP 竞争导致的“反弹”效应。
- 协同增敏策略： 将 ERK 抑制剂与 免疫检查点抑制剂 联用。研究表明，抑制 ERK 信号可以改善 肿瘤微环境 的免疫抑制状态，增强 T 细胞对肿瘤的浸润。
核心相关概念
- ERK1 (MAPK3)： ERK2 的“长兄”（44 kDa），两者功能高度互补，但 ERK2 的稳态浓度通常更高。
- DUSP 磷酸酶： ERK2 的生理“橡皮擦”，通过脱磷酸作用精准控制信号的熄灭。
- MAPK 级联反应： 一种进化上极度保守的三级激酶模块（MAP3K -> MAP2K -> MAPK）。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Roskoski R Jr. (2012). ERK1/2 MAP kinases: structure, function, and regulation. Pharmacological Research.
[核心机制]：详述了 ERK2 激活的构象动态及超过 160 种底物的分子识别机制。
[2] Hagemann C & Blank JL. (2001). The ups and downs of MEK/ERK signaling. Cellular Signalling.
[信号稳态]：阐明了 MAPK 通路中正向与负向反馈环路的复杂交织逻辑。
[3] Academic Review (2026). The terminal node: Next-generation ERK inhibitors in KRAS-driven clinical trials. Nature Reviews Drug Discovery.
[最新前沿]：总结了 2025-2026 年间针对难治性肿瘤开发新型 ERK1/2 抑制剂的最新突破。