Defactinib
Defactinib（德法替尼，VS-6063）是由 Verastem Oncology 研发的一种竞争性 ATP 结合位点抑制剂，靶向 FAK（PTK2）和 PYK2（PTK2B）。作为一种抗肿瘤基质疗法，Defactinib 通过抑制细胞黏附、迁移、存活及 肿瘤干细胞（CSC）的自我复制发挥作用。临床前及早期临床数据显示，Defactinib 能有效重塑 基质 密集型肿瘤（如 胰腺导管腺癌）的微环境，使其由“冷”转“热”，显著增强 PD-1 抑制剂 的治疗效力。
作用机制：重塑基质与阻断转移
Defactinib 的药理学机制超越了直接的细胞毒杀伤，更侧重于对肿瘤生存环境的调节：
- 抑制黏附信号轴： FAK 是细胞整合素（Integrin）信号传导的核心。Defactinib 竞争性结合 ATP 位点，阻断 FAK 磷酸化。这会导致肿瘤细胞失去与细胞外基质（ECM）的稳固联系，从而抑制 上皮-间质转化（EMT）和迁移。
- 削弱肿瘤纤维化： Defactinib 抑制成纤维细胞向 癌症相关成纤维细胞（CAF）转化，降低胶原蛋白沉积。这降低了肿瘤内的流体静水压，有助于化疗药物和免疫细胞穿透基质。
- 免疫逃逸反制： 研究显示，FAK 活性与 调节性 T 细胞（Tregs）和 骨髓来源抑制性细胞（MDSCs）的募集有关。抑制 FAK 可减少免疫抑制细胞，提升杀伤性 T 细胞的浸润。
- 清除肿瘤干细胞： FAK 对于维持 肿瘤干细胞 的自我更新至关重要。Defactinib 可降低肿瘤复发风险，尤其在放化疗后的维持治疗中。
临床探索与联合方案概览
| 联合方案 | 目标适应症 | 核心科学逻辑 |
|---|---|---|
| Defactinib + 阿伏替尼 (Avutometinib) | KRAS 突变型低级别卵巢癌 | “双重拦截”策略。同时阻断 FAK 和 RAF/MEK 通路，克服补偿性耐药。该方案已获得 FDA 突破性疗法认定。 |
| Defactinib + 帕博利珠单抗 | 晚期 胰腺癌 | 通过减轻胰腺癌致密的纤维化包膜，增强 PD-1 抗体的渗透力和 T 细胞应答。 |
| Defactinib (维持治疗) | 恶性胸膜间皮瘤 | 针对 NF2（Merlin）缺失的患者，探索作为一线化疗后的维持疗效，旨在清除残留的干细胞。 |
治疗管理与挑战
- 安全性： Defactinib 总体耐受性良好。常见副作用包括疲劳、恶心、呕吐及轻度腹泻。少数患者可能出现暂时的转氨酶升高。
- 耐药性挑战： 单药治疗效果往往有限，因为肿瘤可通过激活旁路激酶（如 FAK 家族 以外的激酶）产生代偿。因此，目前的研发重心完全转向 联合用药。
- 患者筛选： 识别对 Defactinib 敏感的生物标志物（如 Merlin/NF2 表达状态或 FAK 磷酸化水平）是实现精准治疗的关键。
核心相关概念
- FAK (PTK2)： 控制细胞黏附和骨架动态的核心非受体酪氨酸激酶。
- 基质重塑： 改变肿瘤周围结缔组织和化学成分，以改善药物递送和免疫环境的过程。
- 合成致死： 在特定基因背景下（如 NF2 缺失），抑制 FAK 可能产生的强效协同杀伤效应。
学术参考文献与权威点评
[1] Jones SF, et al. (2015). Phase I study of VS-6063, a second-generation focal adhesion kinase inhibitor, in patients with advanced solid tumors. Investigational New Drugs.
[核心研究]：确立了 Defactinib 在人体中的安全性、PK/PD 曲线及最大耐受剂量。
[2] Fennell DA, et al. (2019). Defactinib in Patients With Resected Pleural Mesothelioma. Journal of Clinical Oncology.
[临床转折]：COMMAND 研究详细评估了 Defactinib 在间皮瘤维持治疗中的效果。
[3] Verastem Oncology Data (2024). RAMP-201 study: Avutometinib plus Defactinib in Low-Grade Serous Ovarian Cancer. Academic Review.
[最新突破]：提供了该联合方案在 KRAS 突变卵巢癌中的显著客观缓解率（ORR）数据。