DNMT1
DNMT1（DNA Methyltransferase 1）位于染色体 19p13.2，是哺乳动物中丰度最高的 DNA 甲基转移酶。它主要作用于 半甲基化 的 DNA，即在 DNA 复制后，识别仅有一条链带有甲基的 CpG 位点，并将甲基基团转移至新合成的子链。DNMT1 与 UHRF1 及 PCNA 协同工作，确保细胞身份和表观遗传信息在有丝分裂中的遗传。在恶性肿瘤中，DNMT1 的过度活化会导致肿瘤抑制基因启动子区的 高甲基化，从而驱动癌症进展。
分子机制：维持甲基化的“忠实复印机”
DNMT1 的核心生理价值在于其“维持”功能。它确保了干细胞分化后的表观遗传特征在千千万万次细胞分裂中不被丢失：
- 识别半甲基化： 在 DNA 复制 S 期，由伙伴蛋白 UHRF1 识别亲代链甲基化而子代链未甲基化的位点，并将 DNMT1 招募至该处。
- 催化反应： DNMT1 将甲基从 SAM 转移到胞嘧啶的第 5 位碳原子上，形成 5-甲基胞嘧啶 (5mC)。
- 自抑制调控： DNMT1 具有一个 RFTS（复制灶靶向序列）结构域，在没有 DNA 结合时会遮盖其催化中心，防止在非复制区域发生错误的 从头甲基化。
临床相关性：表观修饰失控与疾病
| 疾病分类 | DNMT1 异常状态 | 病理学表现与临床意义 |
|---|---|---|
| 骨髓增生异常综合征 (MDS) | 过度激活/表达 | 导致造血细胞内抑癌基因广泛甲基化沉默，是使用 去甲基化药物 的核心指征。 |
| HSN1E (罕见病) | 生殖系突变 (RFTS 域) | 表现为遗传性感觉神经病伴痴呆及听力丧失，属于蛋白质折叠异常引发的表观遗传病。 |
| 实体瘤 (结直肠癌等) | 表达上调 | 与 CpG 岛甲基化表型 (CIMP) 密切相关，预示着较差的临床预后。 |
治疗策略：打破“甲基化枷锁”
DNMT 抑制剂 (DNMTi) 的应用
核心相关概念
- DNMT3A / DNMT3B： 负责“从头甲基化”（De novo methylation），主要在胚胎早期建立甲基化蓝图。
- CpG 岛： 基因启动子区富含 CpG 的区域，DNMT1 异常激活常导致该区过度甲基化。
- UHRF1： DNMT1 的“领路人”，负责识别半甲基化信号。
学术参考文献与权威点评
[1] Leonhardt H, et al. (1992). A targeting sequence directs DNA methyltransferase to sites of DNA replication in mammalian nuclei. Cell.
[奠基研究]：首次确立了 DNMT1 定位于复制灶并执行维持甲基化的功能。
[2] Jones PA. (2012). Functions of DNA methylation: islands, start sites, gene bodies and beyond. Nature Reviews Genetics.
[权威综述]：系统解析了 DNMT1 及其调控的甲基化网络在正常发育与癌症中的作用逻辑。
[3] Bestor TH. (2000). The DNA methyltransferases of mammals. Human Molecular Genetics.
[经典回顾]：详述了 DNMT 家族各成员的结构特征及其在基因组稳定性中的贡献。