DNMT 抑制剂
DNMT 抑制剂（DNMTi）是一类能够干预 DNA 甲基化模式的药物，主要分为 核苷类抑制剂 和 非核苷类抑制剂。核苷类抑制剂（如 阿扎胞苷 和 地西他滨）通过模拟胞苷掺入 DNA 链，与 DNMT1 形成不可逆的共价复合物并诱导其降解，从而实现全基因组水平的 去甲基化。这类疗法旨在通过重塑细胞的表观遗传景观，恢复细胞正常的生长抑制信号和分化程序。
分子机制：捕获与降解甲基转移酶
目前临床应用最广的核苷类 DNMTi 通过“欺骗”细胞的复制机器发挥作用：
- 核苷替代： 阿扎胞苷和地西他滨是 胞苷 的类似物。在 DNA 复制 S 期，它们被误当作正常碱基掺入新合成的子链中。
- 酶捕获（Enzyme Trapping）： 当 DNMT1 试图在这些类似物位点进行甲基化修饰时，会与之形成共价键。由于类似物结构的特殊性，该共价键无法断裂，从而将 DNMT1 牢牢“锚定”在 DNA 上。
- 蛋白质降解： 被捕获的 DNMT1 随后通过 蛋白酶体 途径被降解，导致细胞内甲基化酶库耗竭，新生成的 DNA 链呈现 低甲基化 状态。
- 免疫模拟（Viral Mimicry）： 去甲基化可诱导 内源性逆转录病毒（ERVs）转录，模拟病毒感染状态，激活细胞内干扰素通路，从而增强 T 细胞 对肿瘤的识别。
核心 DNMT 抑制剂药物对比
| 通用名 | 药理特性 | 临床应用要点 |
|---|---|---|
| 阿扎胞苷 (5-Aza) | 同时掺入 DNA 和 RNA。不仅去甲基化，还干扰蛋白质合成。 | 唯一被证明能显著延长 高危 MDS 患者总生存期的药物。 |
| 地西他滨 (DAC) | 仅掺入 DNA。去甲基化效力通常强于阿扎胞苷。 | 广泛用于 AML 的诱导治疗，尤其适用于不耐受强力化疗的老年患者。 |
| 瓜地西他滨 | 二代双核苷酸。耐受 胞苷脱氨酶 降解，半衰期更长。 | 在实体瘤（如 卵巢癌、肝癌）的联合疗法中表现出更持久的去甲基化效应。 |
联合治疗策略：从血液向实体瘤的跃迁
重塑肿瘤环境的协同方案
- 维奈克拉 (BCL-2i) 联合： 针对 AML。DNMTi 诱导细胞分化并敏感化凋亡路径，联合维奈克拉可显著提高完全缓解率。
- 表观遗传免疫启动 (Priming)： 先使用小剂量 DNMTi “剥去”抑癌基因和免疫识别分子的甲基化枷锁，再使用 PD-1/PD-L1 抑制剂，可将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。
- 口服新剂型： Inqovi（地西他滨/西达本胺合剂）等口服剂型的出现，极大改善了慢性血液病患者的依从性。
核心相关概念
- DNMT1： 核苷类抑制剂的主要靶点，负责维持 DNA 复制后的甲基化记忆。
- CpG 岛超甲基化： 导致抑癌基因沉默的主要病理状态，是 DNMTi 逆转的目标。
- TET 蛋白： DNA 甲基化的“天敌”，负责主动去甲基化，常在 DNMTi 治疗中与其协同。
学术参考文献与权威点评
[1] Fenaux P, et al. (2009). Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. The Lancet Oncology.
[里程碑研究]：确立了阿扎胞苷作为高危 MDS 标准治疗的地位。
[2] Chiappinelli KB, et al. (2015). Inhibiting DNA Methylation Causes an Interferon Response in Cancer via dsRNA Including Endogenous Retroviruses. Cell.
[机制突破]：揭示了 DNMTi 通过激活内源性逆转录病毒诱导“病毒模拟”从而增强免疫应答的原理。
[3] Jones PA & Taylor SM. (1980). Cellular differentiation, cytidine analogs and DNA methylation. Cell.
[奠基研究]：首次观察到胞苷类似物诱导细胞分化并与甲基化相关联。