PI3K/AKT/mTOR 通路

PI3K/AKT/mTOR 通路 是一条高度保守的胞内信号转导途径。该通路起始于 磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）的激活，通过产生第二信使 PIP3，将信号传递至核心效应因子 AKT（蛋白激酶 B），并最终汇聚于 mTOR（机械靶向雷帕霉素蛋白）。它是调控蛋白质合成、脂质代谢及糖代谢的核心枢纽。由于其在肿瘤细胞生存和 多药耐药 中的统治地位，该通路已成为肿瘤精准治疗中最重要的靶向药物开发阵地。

PI3K/AKT/mTOR

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通路级联反应核心架构

核心组分	PI3K, AKT, mTOR
主要受体	RTKs (如 EGFR, HER2)
关键第二信使	PIP3
负调控因子	PTEN
分子功能	激酶磷酸化级联
生理作用	细胞生长、代谢、存活
关键代谢底物	GLUT4, GSK3B, S6K1
突变热点	PIK3CA, AKT1, PTEN

级联机制：信号的精准传递

该通路的激活遵循一个精密的四步磷酸化逻辑，每个环节都受到严密调控：

• PI3K 的激活与磷脂转换： 当生长因子结合 受体酪氨酸激酶，PI3K 被招募至膜表面。它催化 PIP2 磷酸化生成 PIP3。PIP3 是通路的“起爆信号”，而 PTEN 磷酸酶则负责将其逆转为 PIP2，充当刹车角色。
• AKT 的募集与活化： 胞质中的 AKT 通过其 PH 结构域 结合膜上的 PIP3。随后，PDK1 磷酸化 AKT 的 Thr308 位点，mTORC2 磷酸化 Ser473 位点，使 AKT 完全活化。
• mTORC1 的整合激活： 活化的 AKT 通过抑制 TSC1/2 复合体，解除对 Rheb 的抑制，进而激活 mTORC1。
• 下游效应： mTORC1 进一步磷酸化 S6K1 和 4E-BP1，强力启动 核糖体 生物发生和蛋白质翻译，直接驱动细胞体积增大。

临床异常与肿瘤关联

异常基因	变异类型	临床表现与肿瘤类型
PIK3CA	功能获得突变	在约 40% 的 HR+ 乳腺癌 中出现，是使用 阿培利司 的伴随诊断标志。
PTEN	缺失 / 突变	广泛见于 胶质母细胞瘤、前列腺癌。导致通路失去刹车，肿瘤极具侵袭性。
AKT1	E17K 突变	导致 AKT 持续膜结合并激活，多见于乳腺癌和子宫内膜癌。

精准治疗策略：围剿通路各节点

已获批与在研的抑制剂

• PI3K 抑制剂： 如 阿培利司（Alpelisib），专门针对 PIK3CA 突变的乳腺癌。此外还有泛 PI3K 抑制剂 库潘尼西。
• AKT 抑制剂： 卡匹色替（Capivasertib）作为首个获批的 AKT 抑制剂，在联合内分泌治疗中表现卓越。
• mTOR 抑制剂： 包括 依维莫司 和 西罗莫司。常用于预防移植排斥、TSC 相关病变及内分泌耐药乳腺癌。
• 耐药管理： 通路内存在强力的反馈调节（如 mTOR 被抑制后 AKT 反馈激活）。目前的策略是使用 双靶向（如 PI3K/mTOR 双重抑制剂）或联合 MAPK 通路 抑制剂。

核心相关概念

• PTEN 磷酸酶： 该通路的终极守护者，其缺失被认为是多种癌症获得恶性表型的分水岭。
• 胰岛素抵抗： AKT2 的功能受损是导致 2型糖尿病 核心病理过程的关键。
• 合成致死： 正在探索针对 PTEN 缺失细胞，联合使用 PARP 抑制剂 和 PI3K 抑制剂的协同治疗方案。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Cantley LC. (2002). The Phosphoinositide 3-Kinase Pathway. Science.
[奠基研究]：系统定义了 PI3K 作为信号转导核心分子的作用模式。

[2] Fruman DA, et al. (2017). The PI3K Pathway in Human Disease. Cell.
[权威综述]：详述了该通路在免疫、代谢和癌症中的全局调控作用。

[3] Manning BD & Toker A. (2017). AKT/PKB Signaling: Navigating the Network. Cell.
[核心机制]：深度解析了 AKT 亚型在调节细胞生存与生长中的分工机制。

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