WWTR1

WWTR1（WW Domain Containing Transcription Regulator 1），通常称为 TAZ，位于染色体 3q25.1。它是 Hippo 信号通路 的下游效应蛋白，与 YAP1 具有高度的功能同源性。WWTR1 并不直接结合 DNA，而是通过其 WW 结构域 与 TEAD 家族等转录因子结合，募集转录机械以启动涉及细胞生长和存活的基因表达。在恶性肿瘤中，WWTR1 的过度激活与 肿瘤干性、上皮-间质转化（EMT）及耐药性密切相关。

WWTR1

TAZ / Transcription Coactivator (点击展开)

WWTR1/TAZ 蛋白质功能结构域

HGNC ID	24042
Entrez Gene	25937
UniProt ID	Q9GZV5
染色体位置	3q25.1
分子量	约 50 kDa
结构特征	WW 结构域, PDZ 结合基序
关键变异	WWTR1-CAMTA1 融合

分子机制：Hippo 通路的权力中枢

WWTR1 的活性受到 Hippo 信号通路 级联反应的严格控制，其核心在于亚细胞定位的动态转换：

• 磷酸化失活： 当 Hippo 通路开启时，上游激酶 LATS1/2 磷酸化 WWTR1（主要是 Ser89 位点）。这导致其与 14-3-3 蛋白 结合并被截留在细胞质中，或通过泛素化途径降解。
• 核易位与转录： 当通路关闭（如高细胞密度、机械应力改变时），未磷酸化的 WWTR1 进入 细胞核。它主要招募 TEAD1-4 转录因子，协同开启 CTGF、CYR61 和 AXL 等促进细胞增殖和抗凋亡的基因。
• 机械感应： WWTR1 能够感知细胞外基质的硬度。在坚硬的基质上，WWTR1 趋向于在核内聚集，驱动 间充质干细胞 向骨细胞分化；而在柔软基质上，则促进向脂肪细胞分化。

临床相关性与肿瘤驱动作用

病理场景	WWTR1 状态	临床意义与病理表现
上皮样血管内皮瘤	基因融合	WWTR1-CAMTA1 融合（t(1;3)）是 EHE 的标志性变异，导致 TAZ 持续入核。
乳腺癌 / 胶质瘤	过度表达 / 核聚集	与 肿瘤干细胞（CSC）特征、高度转移能力及对化疗的抗性呈正相关。
肺癌	信号通路失调	WWTR1 激活可诱导 EMT，使肿瘤细胞获得侵袭周围组织的表型。

针对 WWTR1 通路的研发策略

破解“不可成药”靶点的尝试

• TEAD 抑制剂： 针对 WWTR1 与 TEAD 的相互作用界面开发小分子抑制剂（如 VT-101），是目前阻断 Hippo 通路异常激活的最前沿方向。
• 他汀类药物： 研究发现 辛伐他汀 等甲羟戊酸途径抑制剂可以通过调控 Rho GTPases 间接抑制 WWTR1 的核易位。
• PROTAC 技术： 利用靶向蛋白质降解技术，开发能够选择性降解 WWTR1/TAZ 蛋白的药物，有望彻底消除其转录共激活功能。

核心相关概念

• Hippo 信号通路： 通过调控 YAP/TAZ 的磷酸化状态来维持组织平衡。
• YAP1： WWTR1 的“孪生兄弟”，两者在多数生理过程中具有功能冗余性，但组织分布略有差异。
• 上皮样血管内皮瘤： 以 WWTR1-CAMTA1 易位为主要分子驱动力，生物学行为介于血管瘤与血管肉瘤之间。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Hong JH, et al. (2005). TAZ, a transcriptional modulator of mesenchymal stem cell differentiation. Science.
[里程碑研究]：首次揭示了 TAZ 在干细胞命运决定及机械力感应中的核心作用。

[2] Piccolo S, et al. (2014). The biology of YAP/TAZ: hippo signaling and beyond. Physiological Reviews.
[权威综述]：系统阐述了 WWTR1 整合生长信号与代谢平衡的复杂调控网络。

[3] Tanas MR, et al. (2011). Identification of a disease-defining gene fusion in epithelioid hemangioendothelioma. Science Translational Medicine.
[临床关联]：确立了 WWTR1-CAMTA1 融合作为 EHE 诊断和治疗靶点的核心地位。

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