HDAC 抑制剂

HDAC 抑制剂（HDIs）是一类能够干扰 组蛋白去乙酰化酶 活性的化学化合物。通过抑制 HDAC，此类药物能诱导 组蛋白（主要是 H3 和 H4）的超乙酰化，使高度折叠的 染色质 构象趋于开放，从而激活被沉默的 抑癌基因（Tumor Suppressor Genes）。此外，HDAC 抑制剂 还能作用于非组蛋白底物（如 p53、HSP90、α-tubulin），调节细胞周期停滞、诱导 细胞凋亡（Apoptosis）及抑制肿瘤血管生成。

HDAC 抑制剂

Histone Deacetylase Inhibitors (点击展开)

HDAC 抑制导致 染色质 开放示意图

药理分类	表观遗传调控剂
作用靶点	HDAC (Class I, II, IV)
首个获批药物	伏立诺他 (2006)
中国原创药物	西达本胺
主要副作用	骨髓抑制、胃肠道反应
主要适应症	T 细胞淋巴瘤、骨髓瘤

分子机制：重塑基因表达的“微调开关”

HDAC 抑制剂 通过改变 乙酰基 在蛋白上的分布，在多个层面上调控细胞功能：

• 组蛋白超乙酰化： 抑制 HDAC 使 组蛋白 尾部的赖氨酸残基保持乙酰化状态，中和了正电荷，减弱了组蛋白与 DNA 的结合力，促使 染色质 由紧密的 异染色质 变为开放的 常染色质，激活 p21 等抑癌基因。
• 非组蛋白调控： 乙酰化修饰能增强 p53 的稳定性和 DNA 结合能力，或者抑制 HSP90 的伴侣功能，导致癌蛋白（如 BCR-ABL、FLT3）的降解。
• 合成致死效应： 在某些特定基因背景（如 ARID1A 缺失）的肿瘤中，HDAC 抑制剂 显示出特异性的细胞毒性。

已获批主要药物及适应症

通用名称	化学分类	批准适应症与备注
伏立诺他 (Vorinostat)	氧肟酸类	首个 FDA 获批用于治疗 皮肤 T 细胞淋巴瘤（CTCL）的 HDACi。
西达本胺 (Chidamide)	苯酰胺类	中国自主研发。批准用于 外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）及联合 芳香化酶抑制剂 治疗 HR+ 乳腺癌。
帕比司他 (Panobinostat)	氧肟酸类	广谱 HDACi。联合 硼替佐米 用于治疗 多发性骨髓瘤（MM）。
罗米地辛 (Romidepsin)	环肽类	天然产物衍生物。专门针对 CTCL 和 PTCL。

临床应用策略与联合方案

从单药向“表观联合”进化

• 联合 去甲基化药物： HDAC 抑制剂 常与 西达本胺 或 阿扎胞苷 联用，旨在通过双重阻断 表观遗传 沉默通路产生协同抗肿瘤效应。
• 逆转激素耐药： 在 乳腺癌 治疗中，西达本胺 能够逆转由表观调控引起的 内分泌耐药。
• 不良反应管理： 临床需严密监测 血小板减少、中性粒细胞减少及心电图 QT 间期延长 等风险。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Falkenberg KJ, et al. (2014). Histone deacetylases and their inhibitors in cancer, neurological diseases and immune disorders. Nature Reviews Drug Discovery.
[权威综述]：系统论述了各级 HDAC 的生物学功能及抑制剂在多学科领域的应用前景。

[2] Shi Y, et al. (2017). Chidamide in relapsed or refractory peripheral T cell lymphoma: a multicenter real-world study in China. Cancer Communications.
[临床证据]：提供了 西达本胺 在真实世界中治疗淋巴瘤的大样本数据支持。

[3] Grant S, et al. (2023). Epigenetic therapies in oncology: The current landscape of HDAC inhibitors. Blood.
[学术更新]：详细介绍了新一代高选择性 HDACi 在实体瘤联合治疗中的最新进展。

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