PD-L1
PD-L1（Programmed death-ligand 1，程序性死亡配体 1），也称为 B7-H1 或 CD274，是一种表达在肿瘤细胞或免疫细胞表面的跨膜蛋白。它是免疫检查点受体 PD-1 的主要配体。正常生理状态下，PD-L1 的作用是抑制过度的免疫反应，防止自身免疫病（即“刹车”机制）。然而，肿瘤细胞通过异常高表达 PD-L1，主动与 T 细胞表面的 PD-1 结合，传递“别吃我”（Don't eat me）的抑制信号，导致 T 细胞功能耗竭（Exhaustion），从而实现免疫逃逸。针对 PD-1/PD-L1 通路的阻断抗体（即免疫检查点抑制剂，ICI）是过去十年癌症治疗领域最革命性的突破，其相关机制的发现获得了 2018 年诺贝尔生理学或医学奖。
诺贝尔奖级发现深度解析
PD-L1 的发现填补了肿瘤免疫逃逸机制的最后一块拼图，直接促成了 2018 年诺贝尔生理学或医学奖的诞生。
从“锁”到“钥匙”
本庶佑 (Tasuku Honjo)：发现了 T 细胞表面的受体 PD-1，这相当于一把“锁”。但他最初并不知道什么东西能插进这把锁里启动刹车。
Gordon Freeman (DFCI) & 陈列平：发现了配体 PD-L1，这相当于“钥匙”。更重要的是，他们证实了肿瘤细胞手里拿着这把钥匙。
结论： 肿瘤通过高表达 PD-L1（钥匙），主动插入 T 细胞的 PD-1（锁）中，强制关闭免疫反应。这一完整的“锁-钥”机制逻辑，是开发 PD-1/PD-L1 抑制剂（拔掉钥匙或堵住锁眼）的理论基石。
分子机制：适应性免疫抵抗
PD-L1 在肿瘤中的表达主要分为两种机制：
1. 适应性抵抗 (Adaptive Immune Resistance)
这是最常见的情况。当 T 细胞识别肿瘤并释放干扰素-γ (IFN-γ) 试图杀伤肿瘤时，肿瘤细胞会通过 JAK/STAT 通路“被动”上调 PD-L1 的表达。这实际上是肿瘤对免疫攻击的一种“防御性反射”。
- 2. 内源性驱动 (Intrinsic Induction)：
由肿瘤自身的基因改变驱动。例如在霍奇金淋巴瘤中，9p24.1 染色体区域的扩增直接导致 PD-L1 (CD274) 基因拷贝数增加，使其呈组成性高表达。此外，EGFR 突变或 ALK 重排也可通过下游通路（PI3K/AKT）上调 PD-L1。
伴随诊断：TPS 与 CPS
检测 PD-L1 表达水平是筛选免疫治疗获益人群的关键。
| 评分标准 | 定义 | 常见应用场景 |
|---|---|---|
| TPS (Tumor Proportion Score) |
(PD-L1阳性肿瘤细胞数 / 存活肿瘤细胞总数) × 100%
|
非小细胞肺癌 (NSCLC) |
| CPS (Combined Positive Score) |
(阳性肿瘤细胞 + 阳性免疫细胞) / 存活肿瘤细胞总数 × 100
|
头颈癌、食管癌、胃癌 |
| IC 评分 |
仅评估免疫细胞 (Immune Cells) 的染色面积占比。 |
三阴性乳腺癌 (TNBC) |
药物版图：阻断 PD-1 还是 PD-L1？
虽然殊途同归（都是为了阻断 PD-1/PD-L1 结合），但直接靶向 PD-L1 的药物在保留 PD-L2 通路（维持部分免疫平衡）方面具有独特的安全性特征。
- 抗 PD-L1 抗体 (Anti-PD-L1)：
• 阿替利珠单抗 (Atezolizumab)：首个上市的 PD-L1 抑制剂，去除了 ADCC 效应。
• 度伐利尤单抗 (Durvalumab)：III 期肺癌放化疗后的标准维持治疗（PACIFIC 模式）。
• 舒格利单抗 (Sugemalimab)：国产全人源 PD-L1。 - 抗 PD-1 抗体 (Anti-PD-1)：
• 帕博利珠单抗 (K药) 与 纳武利尤单抗 (O药)：直接结合 T 细胞受体，阻断范围更广（同时阻断 PD-L1 和 PD-L2）。
学术参考文献与权威点评
[1] Dong H, et al. (1999). Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nature Medicine.
[发现]：陈列平教授团队首次描述了 B7-H1 (PD-L1) 在肿瘤中的表达及其免疫抑制功能，奠定了肿瘤免疫治疗的基础。
[2] Freeman GJ, et al. (2000). Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. Journal of Experimental Medicine.
[机制]：DFCI 团队确认了 PD-L1 是 PD-1 的配体，补全了“锁-钥”机制。
[3] Topalian SL, et al. (2012). Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti–PD-1 Antibody in Cancer. New England Journal of Medicine.
[临床验证]：证实了阻断该通路在多种实体瘤中具有持久的疗效，开启了免疫治疗的黄金时代。