VEGF/VEGFR信号轴
VEGF/VEGFR 信号轴，即血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）通路，是调控人体血管生成（Angiogenesis）的最核心机制，也是肿瘤获得氧气和营养供应的“生命线”。在缺氧环境下，肿瘤细胞通过分泌 VEGF 诱导周围血管向其生长。除了“喂养”肿瘤，VEGF 还是一个强效的免疫抑制因子，它能抑制树突状细胞成熟并阻止 T 细胞穿透血管壁进入肿瘤。因此，抗血管生成药物（如贝伐珠单抗、仑伐替尼）不仅旨在“饿死”肿瘤，更重要的作用是实现“血管正常化”，修缮畸形、渗漏的肿瘤血管，从而改善药物递送并协同 免疫治疗。
生理与病理：从救命到夺命
VEGF 是人体内最强的血管通透性因子，其效力是组胺的 5 万倍。在肿瘤中，它引发了灾难性的后果。
- 血管生成开关 (Angiogenic Switch)：
当肿瘤生长超过 1-2mm³ 时，内部缺氧诱导 HIF-1α 上调 VEGF。VEGF 结合内皮细胞上的 VEGFR-2，启动下游 RAS/RAF/MEK 和 PI3K/AKT 通路，促使内皮细胞增殖、迁移，形成新血管。 - 畸形的血管网：
肿瘤催生的血管是混乱、扭曲且高度渗漏的。这导致肿瘤内部间质液压升高（High IFP），药物难以渗透进去。同时，渗漏的血管壁使得 T 细胞难以附着和穿透，形成了免疫屏障。
治疗全景：大分子 vs 小分子
血管正常化理论 (Vessel Normalization)
Rakesh Jain 教授提出的理论革新了该领域：适度的抗血管治疗能“修剪”过度增生的异常血管，使其恢复正常结构。这不仅改善了供氧（提高放疗敏感性），更重要的是打开了 T 细胞进入肿瘤的大门。
| 药物类别 | 代表药物 | 机制与特点 |
|---|---|---|
| 单克隆抗体 (大分子, IV) |
贝伐珠单抗 (Avastin) |
中和配体 (VEGF-A)。特异性高，脱靶毒性小。是“免疫+抗血管”联合方案（如肝癌 T+A）的首选搭档。 |
| 多靶点 TKI (小分子, 口服) |
仑伐替尼 索拉非尼 |
阻断受体 (VEGFR)。同时抑制 FGFR/PDGFR 等旁路，抗瘤活性更强，但副作用（手足综合征、腹泻）更大。 |
| 融合蛋白 (Trap) |
阿柏西普 | 像“陷阱”一样捕获 VEGF-A, B 和 PlGF，阻断范围更广。 |
学术参考文献与权威点评
[1] Ferrara N, Henzel WJ. (1989). Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells. Biochemical and Biophysical Research Communications. 1989.
[发现之源]：Napoleone Ferrara 发现了 VEGF，并随后在基因泰克开发了贝伐珠单抗，开启了抗血管生成治疗的时代。
[2] Jain RK. (2005). Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy. Science. 2005;307(5706):58-62.
[理论革新]：Rakesh Jain 提出了著名的“血管正常化”假说，完美解释了为何抗血管药物能增效化疗和免疫治疗，而非仅仅是“饿死”肿瘤。
[3] Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. (2020). Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. New England Journal of Medicine. 2020;382:1894-1905.
[IMbrave150 研究]：具有里程碑意义的 III 期临床。证实了“免疫+抗血管”组合（T+A）在晚期肝癌中优于索拉非尼，确立了该组合在实体瘤中的统治地位。