L2026M
L2026M 是 ROS1 基因酪氨酸激酶结构域中的一种错义突变，具体为第 2026 位的亮氨酸（Leu）被甲硫氨酸（Met）取代。它是 ROS1 基因的“守门员突变”（Gatekeeper Mutation），约占 ROS1 阳性非小细胞肺癌获得性耐药病例的 7% 左右。该突变通过引入较大的侧链产生空间位阻，阻碍第一代 TKI 克唑替尼 进入 ATP 结合口袋，从而导致耐药。然而，与位于溶剂前沿的顽固突变 G2032R 不同，L2026M 通常能够被下一代 TKI（如 瑞波替尼、他雷替尼 和 洛拉替尼）有效克服。
分子机制：守门员的叛变
L2026 位于 ROS1 激酶结构域 ATP 结合口袋的深处，被称为“守门员”位置（Gatekeeper position），它控制着抑制剂能否进入疏水后袋。
- 野生型 (L2026)： 侧链较小的亮氨酸（Leu）允许克唑替尼等 I 型抑制剂顺利结合。
- 突变型 (L2026M)： 突变为甲硫氨酸（Met）后，侧链体积变大且更长。这个凸出的侧链像一个门栓，直接在物理空间上把克唑替尼“顶”了出来，导致亲和力下降数百倍。
- 新药的对策： 新一代 ROS1 抑制剂（如瑞波替尼）通常分子结构更加紧凑（大环结构）或结合模式更灵活，能够巧妙地绕过这个甲硫氨酸侧链，因此仍能保持极高的抑制活性（IC50 < 1 nM）。
临床策略：换代即由生
相比 G2032R，它是“温和”的敌人
L2026M 属于那种“纸老虎”式的耐药突变。虽然它让一代药失效，但只要及时更换下一代药物，患者通常能获得较长的生存获益。这与令洛拉替尼也束手无策的 G2032R 形成鲜明对比。
| 药物 | 类型 | 对 L2026M 的疗效 |
|---|---|---|
| 克唑替尼 | 第一代 |
耐药。L2026M 是其主要耐药机制之一。 |
| 瑞波替尼 (Repotrectinib) |
下一代 |
高度敏感。TRIDENT-1 研究显示其对守门员突变有强效抑制，ORR 极高。 |
| 他雷替尼 (Taletrectinib) |
下一代 |
高度敏感。TRUST-I 研究证实其能克服 L2026M 耐药。 |
| 洛拉替尼 (Lorlatinib) |
第三代 |
敏感。尽管对 G2032R 效果不佳，但洛拉替尼对 L2026M 非常有效。 |
学术参考文献与权威点评
[1] Gainor JF, et al. (2017). Molecular mechanisms of resistance to crizotinib in ROS1-positive lung cancer. JCO Precision Oncology.
[机制解析]：通过对耐药样本的深度测序，确认 L2026M 是仅次于 G2032R 的常见耐药位点，并明确了其空间位阻机制。
[2] Drilon A, et al. (2024). Repotrectinib in ROS1-Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine.
[治疗突破]：TRIDENT-1 研究。证实了瑞波替尼作为新一代 TKI，能够广泛覆盖包括 L2026M 和 G2032R 在内的多种耐药突变。
[3] Davare MA, et al. (2015). Structural insight into selectivity and resistance profiles of ROS1 inhibitors. PNAS.
[结构生物学]：详细比较了 ROS1 与 ALK 的结构同源性，预测了 L2026M 与 ALK L1196M 具有相似的耐药特征。