S1986Y
S1986Y（以及 S1986F）是 ROS1 基因酪氨酸激酶结构域中的一种错义突变，具体为第 1986 位的丝氨酸（Ser）被酪氨酸（Tyr）或苯丙氨酸（Phe）取代。它是 ROS1 阳性非小细胞肺癌患者在接受第一代 TKI 克唑替尼（Crizotinib）或 恩曲替尼（Entrectinib）治疗后出现的获得性耐药机制之一。S1986 位点在结构上精确对应于 ALK 基因的 C1156Y 位点。与其 ALK 对应物类似，S1986Y/F 通过改变激酶构象导致一代药耐药，但通常对新一代广谱 TKI（如洛拉替尼和瑞波替尼）保持敏感。
分子机制：同源镜像
理解 S1986Y 的最佳方式是参照 ALK 的 C1156Y。ROS1 和 ALK 的激酶结构域具有约 77% 的氨基酸序列同源性，这导致它们的耐药位点几乎是“一一对应”的。
- 位置特征： S1986 位于 ATP 结合口袋底部的 $\alpha$C-螺旋附近。
- 构象影响： 突变为大侧链的酪氨酸（Y）或苯丙氨酸（F）后，并不会像 G2032R（溶剂前沿）那样直接堵死结合口袋，而是通过推挤周围结构，导致 ATP 口袋发生微小的构象扭曲。
- 药物结合： 这种扭曲足以破坏克唑替尼（Crizotinib）的结合稳定性，导致耐药；但新一代药物（如洛拉替尼、瑞波替尼）设计更精巧或结合模式不同，能够适应或容忍这种构象变化，因此依然有效。
ROS1 vs ALK：耐药位点对照表
孪生激酶的平行宇宙
在 ROS1 治疗中遇到的耐药突变，几乎都能在 ALK 中找到原型。S1986Y 就是 ALK C1156Y 的“ROS1 版本”。
| 突变类型 | ROS1 位点 | ALK 对应位点 | 洛拉替尼疗效 |
|---|---|---|---|
| 构象突变 | S1986Y / F | C1156Y | 敏感 |
| 溶剂前沿 | G2032R | G1202R | 耐药 / 弱效* |
| 守门员 | L2026M | L1196M | 敏感 |
*注：洛拉替尼对 ALK G1202R 有效，但对 ROS1 G2032R 效果较差（这是两者的主要区别）。
临床治疗策略
检测到 S1986Y/F 后，临床用药的选择相对乐观，因为多种新药均对其有效。
| 药物 | 代次/类型 | S1986Y/F 疗效评价 |
|---|---|---|
| 洛拉替尼 (Lorlatinib) |
第三代 ALK/ROS1 |
推荐。体外 IC50 极低，临床数据显示对除 G2032R 外的大多数 ROS1 耐药突变（包括 S1986Y）有效。 |
| 瑞波替尼 (Repotrectinib) |
新一代 (大环) |
强力推荐。不仅对 S1986Y 有效，甚至能克服洛拉替尼搞不定的 G2032R。TRIDENT-1 研究证实了其广泛的抗耐药活性。 |
| 他雷替尼 (Taletrectinib) |
新一代 |
推荐。临床前及早期临床数据显示对 S1986Y 具有强效抑制作用，且入脑能力强。 |
学术参考文献与权威点评
[1] Gainor JF, et al. (2017). Molecular mechanisms of resistance to crizotinib in ROS1-positive lung cancer. JCO Precision Oncology.
[核心文献]：首次系统性地定义了 ROS1 的获得性耐药突变谱，确认 S1986Y/F 是克唑替尼耐药的机制之一，并指出了其与 ALK C1156Y 的同源性。
[2] Drilon A, et al. (2024). Repotrectinib in ROS1-Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine.
[最新突破]：TRIDENT-1 确证性研究。虽然主要关注 G2032R，但亚组分析显示瑞波替尼对包括 S1986Y 在内的多种耐药突变均有优异疗效。
[3] Shaw AT, et al. (2019). Lorlatinib in advanced ROS1-positive non-small-cell lung cancer. The Lancet Oncology.
[治疗数据]：证实了洛拉替尼对 S1986Y 等非 G2032R 突变的 ROS1 患者具有良好的抗肿瘤活性和颅内控制率。