14号外显子
14号外显子（Exon 14）是基因组编码序列中的特定片段。在临床肿瘤学中，该术语通常特指两个关键的致癌驱动事件相关区域：一是 MET 基因的 14 号外显子，其发生跳跃突变（Skipping）会导致 MET 蛋白降解受阻，从而驱动非小细胞肺癌（NSCLC）；二是 KIT 基因的 14 号外显子，其编码激酶的 ATP 结合口袋，是胃肠道间质瘤（GIST）中发生守门员突变（如 T670I）导致耐药的核心区域。这两个“14号外显子”虽然机制不同，但都是明确的靶向治疗生物标志物。
MET 14号外显子跳跃：刹车失灵
在非小细胞肺癌（NSCLC）中，MET ex14 跳跃是与 EGFR、ALK 并列的重要驱动基因，发生率约 3%-4%。
- 机制：丧失泛素化位点
MET 基因的 14 号外显子编码一段位于细胞膜内的近膜结构域（Juxtamembrane Domain）。该区域含有一个关键的酪氨酸残基（Y1003），是 E3 泛素连接酶 CBL 的结合位点。CBL 负责给 MET 贴上“泛素标签”，引导其进入溶酶体降解。
当发生剪接位点突变导致 14 号外显子在 mRNA 中被“跳过”（Skipping）时，产生的 MET 蛋白缺失了这一负调控结构域。结果是 MET 蛋白无法被降解，在细胞表面大量积聚，导致下游信号通路持续激活。 - 临床特征：
多见于高龄（中位年龄 >70 岁）患者，且在肺肉瘤样癌（PSC）中发生率极高（约 20%-30%）。 - 治疗：
对此类患者，使用高选择性 MET 抑制剂（如卡马替尼、赛沃替尼、特泊替尼）具有显著疗效。
MET 14号外显子跳跃导致的降解受阻
KIT 14号外显子：耐药关卡
GIST 的继发防线
在胃肠道间质瘤（GIST）中，KIT 14 号外显子编码激酶结构域的 ATP 结合口袋部分，是获得性耐药的高发区。
| 突变位点 | 功能影响 | 药物敏感性 |
|---|---|---|
| T670I | 守门员突变。侧链增大，阻挡药物进入 ATP 口袋。 | 对伊马替尼耐药。 对舒尼替尼、瑞派替尼敏感。 |
| V654A | 位于 13 号外显子，但常与 14 号外显子突变一并讨论（均为 ATP 口袋突变）。 | 对伊马替尼耐药。 对舒尼替尼敏感。 |
检测挑战：DNA vs RNA
对于 MET 14号外显子跳跃，检测方法的选择至关重要。
- DNA-NGS：
可以检测到导致跳跃的剪接位点突变或大片段缺失。但由于突变位点分散（可能在内含子深处），DNA 检测可能会漏检（假阴性率约 10%-20%）。 - RNA-NGS：
直接检测 mRNA 转录本中是否缺失 14 号外显子，是检测 MET 跳跃的金标准，能显著提高检出率。
学术参考文献与权威点评
[1] Paik PK, Drilon A, Fan PD, et al. (2015). Response to MET inhibitors in patients with stage IV lung adenocarcinomas harboring MET exon 14 splicing alterations. Cancer Discovery.
[MET里程碑]：奠基性研究。阐明了 MET ex14 跳跃的机制，并首次报道了此类患者对 MET 抑制剂的高度敏感性。
[2] Wolf J, Seto T, Han JY, et al. (2020). Capmatinib in MET Exon 14-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine.
[GEOMETRY mono-1]：卡马替尼的关键临床试验，确立了其作为 MET ex14 跳跃突变肺癌的标准治疗地位，展示了优异的颅内活性。
[3] Heinrich MC, et al. (2003). Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor. Journal of Clinical Oncology.
[KIT经典]：详细描述了 GIST 中 KIT 不同外显子（包括 14 号）突变与药物反应的关系。