赛帕替尼
赛帕替尼（Selpercatinib），研发代号 LOXO-292，商品名睿妥（Retevmo），是全球首个获批上市的口服、强效、高选择性 RET（重排转染）激酶抑制剂。在此之前，RET 阳性肿瘤患者只能使用卡博替尼、凡德他尼等“多靶点激酶抑制剂”（MKI），疗效有限且毒副作用大。赛帕替尼专为 RET 靶点设计，具有纳摩尔级的抑制活性，能够覆盖RET融合（肺癌、甲状腺癌）和RET点突变（甲状腺髓样癌），并能克服 MKI 难以解决的 V804 守门员耐药突变。凭借卓越的颅内活性和高达 80% 以上的客观缓解率，赛帕替尼已被 NCCN 等权威指南推荐为 RET 变异肿瘤的首选治疗方案。
分子机制：为 RET 量身定制
赛帕替尼的设计哲学是“极致的专注”，旨在解决传统药物“打不准”和“进不去”的问题。
- 避开 VEGFR (Less toxicity)：
凡德他尼等老药对 VEGFR（血管内皮生长因子受体）有强抑制作用，导致严重的高血压和出血风险，限制了剂量提升。赛帕替尼对 RET 的选择性是 VEGFR2 的数百倍，大幅降低了脱靶毒性。 - 攻克 V804 (Gatekeeper Activity)：
RET 基因的 V804L/M 突变是著名的“守门员突变”，类似于 EGFR 的 T790M，能阻止老一代药物结合。赛帕替尼独特的结合模式使其能绕过这一空间位阻，有效抑制 V804 突变。 - CNS 穿透 (Brain Penetration)：
RET 融合肺癌患者发生脑转移的风险较高。赛帕替尼被优化为非 P-gp 底物，能高效穿透血脑屏障，在颅内达到有效的治疗浓度。
临床数据：LIBRETTO 系列研究
重塑治疗标准的里程碑
LIBRETTO-001 及其后续的确证性 III 期研究 LIBRETTO-431，提供了赛帕替尼在肺癌和甲状腺癌中压倒性疗效的证据。
| 患者群体 | 疗效数据 (ORR / PFS) | 临床解读 |
|---|---|---|
| NSCLC 初治 (一线) |
ORR 84% mPFS 24.8 个月 |
LIBRETTO-431 证实其疗效显著优于化疗，确立一线地位。 |
| NSCLC 经治 (化疗后) |
ORR 61% mPFS 24.9 个月 |
即使在多线治疗后，仍能提供长达 2 年的疾病控制。 |
| MTC (髓样癌) (RET突变) |
ORR 73% (初治) ORR 69% (经治) |
对 M918T 等高危突变高度敏感，改变了 MTC 无药可救的局面。 |
| 脑转移亚组 | 颅内 ORR 82% | 目前颅内活性最强的 RET 抑制剂之一。 |
副作用管理：肝与血压
虽然比老药安全，但赛帕替尼仍有一些特定的不良反应需要监测。
- 高血压 (Hypertension)：
虽然对 VEGFR 选择性高，但高剂量下仍可能发生。需规律监测血压。 - 肝酶升高 (AST/ALT)：
较为常见，多为轻度，通常通过减量或停药可恢复。 - QT 间期延长：
心电图改变。应避免与已知延长 QT 间期的药物联用，定期监测心电图。 - 过敏反应 (Hypersensitivity)：
赛帕替尼特有的副作用，表现为发热、皮疹。通常在治疗早期出现。
学术参考文献与权威点评
[1] Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, et al. (2020). Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2020;383(9):813-824.
[LIBRETTO-001 肺癌篇]：奠基之作。报道了赛帕替尼在 105 例经治患者中的 ORR 为 64%，在 39 例初治患者中为 85%。该数据直接促成了 FDA 加速批准。
[2] Wirth LJ, Sherman E, Robinson B, et al. (2020). Efficacy of Selpercatinib in RET-Altered Thyroid Cancers. New England Journal of Medicine. 2020;383(9):825-835.
[LIBRETTO-001 甲癌篇]：同期发表的姊妹篇，证实了赛帕替尼在 RET 突变型 MTC 和 RET 融合型 PTC 中的卓越疗效，重新定义了甲状腺癌的治疗标准。
[3] Zhou C, Solomon BJ, Loong HH, et al. (2023). First-Line Selpercatinib or Chemotherapy and Pembrolizumab in RET Fusion-Positive NSCLC. New England Journal of Medicine. 2023.
[LIBRETTO-431]：确证性 III 期研究。直接对比了赛帕替尼与“化疗+免疫”标准方案，结果显示赛帕替尼将 PFS 延长了一倍以上（24.8 vs 11.2 个月）。