PDGFRA
PDGFRA（Platelet-Derived Growth Factor Receptor Alpha），即血小板衍生生长因子受体α，又称 CD140a，是 III 型受体酪氨酸激酶（RTK）家族的重要成员（与 KIT、FLT3 同属一族）。它与其配体（PDGF-AA, -BB, -CC）结合后，调控胚胎发育、细胞增殖、存活及趋化性，特别是在间充质干细胞和神经胶质细胞的发育中起关键作用。在病理状态下，PDGFRA 的异常激活是多种恶性肿瘤的驱动因素。最著名的是在胃肠道间质瘤 (GIST) 中，约 5-10% 的病例携带 PDGFRA 突变，其中 Exon 18 的 D842V 突变对一代药物伊马替尼天然耐药。此外，FIP1L1-PDGFRA 融合基因是导致慢性嗜酸性粒细胞白血病 (CEL) 的元凶，对伊马替尼极度敏感。
分子机制：同族不同命
PDGFRA 的结构和信号通路与同家族的 KIT 高度相似，但在突变模式和药物敏感性上有显著差异。
- 正常激活：
PDGFRA 包含 5 个胞外 Ig 样结构域（结合配体）、一个跨膜区、一个近膜区 (JM) 和一个分裂的酪氨酸激酶域 (TK1/TK2)。配体结合诱导受体形成二聚体（αα 或 αβ），导致胞内酪氨酸残基自磷酸化，招募 PI3K、PLCγ 和 Src 家族激酶，激活 RAS-MAPK 和 PI3K-AKT 通路。 - D842V 突变 (Exon 18)：
这是 GIST 中最常见的 PDGFRA 突变（占 PDGFRA 突变的 ~60%）。D842 位于激酶的活化环 (Activation Loop)。突变导致活化环构象改变，使其倾向于活性状态。关键是，这种构象改变导致受体对 I 型抑制剂（如伊马替尼、舒尼替尼）产生强烈的空间位阻，导致原发性耐药。 - FIP1L1-PDGFRA 融合：
在嗜酸性粒细胞白血病中，4q12 区域约 800kb 的缺失导致 FIP1L1 与 PDGFRA 融合。融合蛋白丢失了 Exon 12 之前的自抑制区域（如 JM 域），导致激酶结构域持续性、高强度的组成性激活。
[Image:PDGFRA_signaling_pathway_D842V_mutation.png|100px|PDGFRA 下游信号与 D842V 突变机制]
临床景观：GIST 与 嗜酸性粒细胞增多
必须区分突变类型
PDGFRA 突变在不同疾病中对药物的反应截然不同。基因检测是制定治疗方案的绝对前提。
| 疾病 | 分子改变 | 临床特征与药物 |
|---|---|---|
| 胃肠道间质瘤 (GIST) | Exon 18 D842V (最常见) Exon 12/14 (少见) |
• D842V： 对伊马替尼、舒尼替尼耐药。必须使用 阿伐替尼 (Avapritinib)。通常生物学行为较惰性，多发于胃部。 |
| 慢性嗜酸性粒细胞白血病 (CEL) | FIP1L1-PDGFRA 融合 | 表现为外周血嗜酸性粒细胞显著增高 (>1.5×10⁹/L)，常伴有心内膜纤维化。对 伊马替尼 极其敏感（低剂量即可诱导分子学缓解）。 |
| 胶质母细胞瘤 (GBM) | 基因扩增 (Amplification) | 在 proneural 亚型中常见，常伴有 IDH1 突变。目前针对此靶点的 TKI 治疗在 GBM 中尚未取得明显突破。 |
治疗策略：精准打击 D842V
针对 PDGFRA 的治疗历史，就是一部从泛抑制到精准突破的历史。
- 伊马替尼 (Imatinib)：
地位： CEL 的标准疗法；PDGFRA 非 D842V 突变 GIST 的一线疗法。
局限： 无法结合 D842V 突变体的活性构象，对其完全无效。 - 阿伐替尼 (Avapritinib / Ayvakit)：
突破： I 型抑制剂，专门设计用于结合活性构象的激酶。
地位： 2020 年获 FDA 批准，是首个且唯一获批用于携带 PDGFRA Exon 18 突变（包括 D842V）的不可切除或转移性 GIST 的药物。NAVIGATOR 研究显示其 ORR 高达 84% 以上。 - 其他多靶点药物：
瑞戈非尼 (Regorafenib)、瑞派替尼 (Ripretinib) 对部分 PDGFRA 突变具有活性，常作为 GIST 的后线治疗选择。
学术参考文献与权威点评
[1] Heinrich MC, Corless CL, Duensing A, et al. (2003). PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors. Science. 2003;299(5607):708-710.
[学术点评]：发现之源。首次报道了 GIST 中存在 PDGFRA 突变，且与 KIT 突变互斥，并将 GIST 的分子分型版图补充完整，是该领域的奠基性文献。
[2] Cools J, DeAngelo DJ, Gotlib J, et al. (2003). A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome. New England Journal of Medicine. 2003;348(13):1201-1214.
[学术点评]：机制突破。鉴定了 FIP1L1-PDGFRA 融合基因是高嗜酸性粒细胞综合征（HES/CEL）的致病原因，并证明了伊马替尼对其具有惊人的疗效，体现了转化医学的威力。
[3] Heinrich MC, Jones RL, von Mehren M, et al. (2020). Avapritinib in advanced PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumor (NAVIGATOR): a multicentre, open-label, phase 1 trial. The Lancet Oncology. 2020;21(7):935-946.
[学术点评]：NAVIGATOR 研究。报道了阿伐替尼在难治性 PDGFRA D842V 突变 GIST 中的卓越疗效，终结了该亚型“无药可治”的历史。
[4] Corless CL, Schroeder A, Griffith D, et al. (2005). PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors: frequency, spectrum and in vitro sensitivity to imatinib. Journal of Clinical Oncology. 2005;23(23):5357-5364.
[学术点评]：药敏图谱。系统性地测试了不同 PDGFRA 突变位点对伊马替尼的敏感性，明确指出 D842V 的耐药性和 Exon 12/14 突变的敏感性，指导了临床精准用药。