BRCA1
BRCA1（Breast Cancer 1），即乳腺癌易感基因 1，是人类基因组中最著名的抑癌基因之一。它编码一种具有 E3 泛素连接酶活性的核蛋白，核心功能是通过同源重组 (HR) 通路修复 DNA 双链断裂，维持基因组的稳定性。BRCA1 的种系（遗传性）突变是遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征 (HBOC) 的主要原因，携带者一生中患乳腺癌（风险高达 72%）和卵巢癌（风险高达 44%）的几率显著增加。在治疗领域，BRCA1 的功能缺失（包括体细胞突变或启动子甲基化）使得肿瘤细胞对PARP抑制剂（利用合成致死原理）和铂类化疗表现出高度敏感性。
分子机制：基因组的缝合师
BRCA1 蛋白是细胞应对 DNA 损伤反应（DDR）的核心枢纽，其功能高度依赖于与其他蛋白的复合物形成。
- BRCA1-BARD1 复合物：
BRCA1 的 N 端 RING 结构域必须与 BARD1 结合形成异二聚体。这不仅维持了 BRCA1 的稳定性（防止其被降解），还赋予其 E3 泛素连接酶活性，这是招募下游修复因子所必需的。 - 同源重组修复 (HR)：
当 DNA 发生双链断裂（DSB）时，BRCA1 被招募到损伤位点。它通过与 PALB2 和 BRCA2 相互作用，促进 RAD51 蛋白在单链 DNA 上的装载，启动同源重组。这是一种“高保真”的修复方式，利用姐妹染色单体作为模板，确保遗传信息不丢失。 - 细胞周期检查点：
BRCA1 还能被 ATM/ATR 激酶磷酸化，进而激活 S 期和 G2/M 期检查点，使细胞周期停滞，为 DNA 修复争取时间。如果修复失败，BRCA1 也会参与诱导细胞凋亡。
BRCA1 介导的同源重组修复机制
临床景观：HBOC 与 BRCAness
不仅仅是遗传
BRCA1 的缺陷既可以是遗传的（生殖系），也可以是肿瘤后天获得的（体细胞），后者被称为“BRCAness”现象。
| 分类 | 特征 | 临床风险与管理 |
|---|---|---|
| 遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征 (HBOC) | 生殖系突变 (Germline) 常染色体显性 |
• 乳腺癌： 终身风险 50-72%。多为三阴性乳腺癌 (TNBC)。
• 管理：预防性切除（乳房/输卵管-卵巢）、频繁MRI筛查。 |
| 体细胞突变 / BRCAness | 肿瘤特异性突变 启动子甲基化 |
常见于散发性高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC) 和 TNBC。这类患者虽无家族史，但肿瘤表现出与遗传性 BRCA 缺陷相似的表型，对 PARP 抑制剂同样敏感。 |
| 其他相关癌症 | 生殖系突变 | 胰腺癌、前列腺癌（侵袭性较高）、男性乳腺癌。 |
治疗策略：合成致死 (Synthetic Lethality)
针对 BRCA1 缺陷肿瘤的治疗是精准医学最成功的案例之一，其核心原理是合成致死。
- PARP 抑制剂 (PARPi)：
原理： 细胞中的单链断裂 (SSB) 依赖 PARP 酶修复。如果 PARP 被抑制，SSB 会转化为双链断裂 (DSB)。正常细胞可以通过 BRCA1 介导的同源重组 (HR) 修复 DSB 从而存活；而 BRCA1 缺陷的肿瘤细胞无法修复 DSB，导致基因组崩溃和细胞死亡。
代表药物： 奥拉帕利 (Olaparib)、尼拉帕利 (Niraparib)、塔拉唑帕利 (Talazoparib)、卢卡帕利 (Rucaparib)。 - 铂类化疗 (Platinum Agents)：
如卡铂和顺铂。它们造成 DNA 链间交联，这种损伤极度依赖同源重组修复。因此，BRCA1 突变患者（尤其是 TNBC）对铂类化疗通常有极高的病理完全缓解率 (pCR)。 - 耐药机制：
肿瘤细胞可能通过发生回复突变 (Reversion mutation) 来恢复 BRCA1 的读码框和功能，从而对 PARPi 和铂类产生耐药。
学术参考文献与权威点评
[1] Hall JM, Lee MK, Newman B, et al. (1990). Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21. Science. 1990;250(4988):1684-1689.
[学术点评]：发现基石。Mary-Claire King 团队通过对早发性乳腺癌家族的连锁分析，首次将乳腺癌易感基因定位到 17 号染色体，开启了 BRCA 研究时代。
[2] Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, et al. (1994). A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science. 1994;266(5182):66-71.
[学术点评]：基因克隆。Myriad Genetics 团队成功克隆了 BRCA1 基因，证实了其作为主要遗传性乳腺癌/卵巢癌基因的身份。
[3] Farmer H, McCabe N, Lord CJ, et al. (2005). Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature. 2005;434(7035):917-921.
[学术点评]：合成致死。与 Ashworth 团队的同期论文一起，首次提出了利用 PARP 抑制剂在 BRCA 缺陷细胞中诱导合成致死的概念，奠定了现代靶向治疗的理论基础。
[4] Moore K, Colombo N, Scambia G, et al. (2018). Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. New England Journal of Medicine. 2018;379(26):2495-2505.
[学术点评]：SOLO-1 研究。证实了奥拉帕利在 BRCA 突变晚期卵巢癌一线维持治疗中的惊人疗效（降低 70% 进展风险），改变了卵巢癌的治疗指南。