SHR-1701
SHR-1701 是一种由 恒瑞医药 自主研发的创新型 双功能融合蛋白，旨在同时靶向程序性死亡配体 1（PD-L1）和转化生长因子-β（TGF-β）。该分子由抗 PD-1/PD-L1 单克隆抗体序列与 TGF-β 受体 II 型（TβRII）的胞外结构域融合而成。SHR-1701 的设计逻辑在于通过阻断 PD-1 信号通路激活 T 细胞，同时利用“分子陷阱”中和肿瘤微环境中的 TGF-β 以消除免疫抑制和基质阻碍。目前，该药物正在针对 非小细胞肺癌、胃癌、食管癌及宫颈癌等多种晚期实体瘤进行广泛的临床探索，被视为解决免疫治疗耐药的关键候选药物。
分子机制：协同阻断免疫排斥
SHR-1701 的独特之处在于它能够同时处理肿瘤免疫逃逸中的“软件限制”和“硬件屏障”：
- 解除免疫检查点制动： 融合蛋白的单抗部分高亲和力结合肿瘤细胞表面的 PD-L1。这阻断了其与 T 细胞上 PD-1 的结合，逆转 T 细胞的耗竭状态，恢复免疫监视能力。
- TGF-β 陷阱效应： 融合的 TβRII 结构域作为“诱饵”，精准捕获微环境中的 TGF-β1 和 TGF-β3。TGF-β 是导致肿瘤基质纤维化和诱导 调节性 T 细胞（Treg）富集的核心因子。
- 重塑肿瘤微环境： 通过清除 TGF-β，SHR-1701 能够减少肿瘤内部的胶原沉积，降低间质压力，使效应 T 细胞更容易渗透入肿瘤核心，实现从“冷肿瘤”向“热肿瘤”的转变。
- Fc 段优化： 该分子保留了经过设计的 Fc 段，能够在维持长半衰期的同时，通过 ADCC 效应进一步增强对高表达 PD-L1 肿瘤细胞的杀伤。
临床景观：多癌种全线攻坚
| 目标适应症 | 研究进展/设计 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 晚期非小细胞肺癌 | 联合化疗或单药用于一线/后线治疗。 | 在 PD-L1 表达及 TGF-β 激活特征人群中观察到显著的 PFS 获益。 |
| 晚期胃/食管癌 | Phase II/III 研究。 | 针对高基质成分的消化道肿瘤，展示了优于传统 PD-1 单抗的应答潜力。 |
| 复发转移性宫颈癌 | 多中心临床研究。 | 为免疫检查点抑制剂耐药患者提供了新的补救选择。 |
治疗策略：生物标志物与安全性评估
- 患者分层： 建议通过免疫组化（IHC）检测肿瘤组织的 PD-L1 表达分数（TPS/CPS）以及 TGF-β 通路相关签名（如纤维化基因表达水平），以筛选最精准的获益人群。
- 给药周期： 根据药代动力学数据，通常采用每 3 周一次（Q3W）的静脉给药频率，旨在维持稳定的“陷阱”浓度。
- 不良反应监控： 需警惕典型的免疫相关不良事件（irAEs），如 免疫性肺炎 和肝毒性。此外，由于其具有抗 TGF-β 活性，需特别关注皮肤粘膜变化及潜在的血管性毒性。
- 联合治疗趋势： 正在探索 SHR-1701 联合 抗血管生成药物（如阿帕替尼）或 PARP 抑制剂，旨在通过多维度打击进一步提高 ORR。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Zhou C, et al. (2021). Safety, pharmacokinetics, and antitumor activity of SHR-1701, a PD-L1/TGF-beta bifunctional fusion protein, in patients with advanced solid tumors. Journal of Hematology & Oncology. 14(1):45.
[核心点评]：该项首次在人体中开展的研究验证了 SHR-1701 在中国实体瘤患者中的初步安全性和有效性。
[2] Feng J, et al. (2022). Novel immunotherapeutic strategies: A deep dive into bifunctional fusion proteins like SHR-1701. Signal Transduction and Targeted Therapy update.