ZW-49
ZW-49（通用名：Zanidatamab zovodotin）是一种处于临床研究阶段的下一代 HER2 定向 抗体偶联药物（ADC）。该分子由双表位双特异性抗体 Zanidatamab（ZW25）通过可裂解连接子与新型极强效的 奥瑞司他汀（Auristatin）类微管抑制剂偶联而成。ZW-49 的独特之处在于其双表位结合特性（同时结合 HER2 的亚结构域 II 和 IV），能够诱导 HER2 受体发生更大规模的聚集并促进内吞。这种“双重锁定”机制配合强效毒素载荷，旨在为经过多线治疗失败、包括对第一代 ADC（如 T-DM1）耐药的 HER2 阳性晚期实体瘤患者提供新的治疗选择。
作用机制：双表位结合介导的高效内吞
ZW-49 的药理活性不仅取决于其毒素，更在于其独特的抗体骨架设计，这使其在处理 HER2 低表达或耐药细胞时具有优势：
- 受体交联与聚集： ZW-49 的双表位结构允许单个 ADC 分子结合同一受体分子的两个表位，或跨分子结合两个 HER2 分子。这种模式诱导了异常强大的受体聚集效应。
- 增强内吞速率： 聚集后的 HER2 受体复合体变得极不稳定，从而快速触发细胞的 内吞作用。研究显示其将毒素载荷送入溶酶体的效率显著高于传统的单靶位抗体。
- 高效载荷释放： 毒素（zovodotin）在溶酶体蛋白酶的作用下被精准释放。作为微管蛋白抑制剂，它能阻断细胞有丝分裂。
- 旁观者杀伤效应： ZW-49 的毒素设计具有一定的膜渗透性，能够穿透肿瘤细胞膜杀伤邻近不表达靶标的“旁观者”癌细胞，有助于清除肿瘤异质性病灶。
临床景观：针对经治晚期实体瘤的探索
| 试验阶段/名称 | 目标人群 | 数据摘要与价值 |
|---|---|---|
| Phase 1 (NCT03821233) | HER2+ 晚期实体瘤（乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌等）。 | 评估 ZW-49 的 MTD 与初步疗效；观察到在重度经治患者中的客观缓解。 |
| 耐药队列研究 | 对 T-DM1 或 曲妥珠单抗 耐药的患者。 | 验证双表位结合能否克服由于受体表达降低或下游信号代偿导致的耐药。 |
| 安全性评价 | 全人群实体瘤。 | 重点监测奥瑞司他汀类载荷常见的眼部毒性及周围神经病变。 |
治疗策略：精准筛选与毒性管理
- HER2 状态多维鉴定： 鉴于 ZW-49 的双表位优势，筛选标准不仅应包括传统的 IHC/FISH，还应通过 NGS 二代测序 关注 HER2 扩增及 HER2 突变。
- 眼科毒性预防： 奥瑞司他汀偶联药物常伴有 角膜病变。治疗期间需常规使用预防性滴眼液，并由眼科医生定期监测视力及角膜状态。
- 神经病变监控： 若患者出现手指、足部麻木或无力（周围神经病变），需考虑暂停给药或阶梯式减量。
- 输注管理： ZW-49 通常采用每 3 周一次（Q3W）给药，首次给药应缓慢输注并严密监测急性输注反应。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Harding JJ, et al. (2022). Zanidatamab zovodotin (ZW49) in HER2-positive (HER2+) solid tumors: A phase 1 dose-escalation study. ASCO Annual Meeting. Abstract 3012.
[核心点评]：该报告披露了 ZW-49 在临床试验中的首批安全性和初步药效数据。
[2] Hamidi H, et al. (2021). Preclinical characterization of zanidatamab zovodotin (ZW49), a biparatopic HER2-targeted antibody-drug conjugate. Cancer Research update.