TPX-0046

TPX-0046 是一种处于临床开发阶段的、具有首创潜力的下一代口服强效 RET/SRC 激酶抑制剂。该分子采用独特的小分子 大环结构 设计，旨在精准打击携带 RET 融合 或突变的晚期实体瘤。与第一代选择性 RET 抑制剂（如塞帕替尼）相比，TPX-0046 对 溶剂前沿突变（如 RET G810R/S/C）表现出极高的抑制活性。通过双重靶向 RET 和 SRC 信号轴，该药物不仅能阻断原发致癌信号，还能有效遏制旁路途径介导的耐药性，为 非小细胞肺癌（NSCLC）和甲状腺癌患者提供了新的精准治疗希望。

TPX-0046

Macrocyclic RET/SRC Inhibitor · 点击展开详情

Macrocyclic Molecule Structure

下一代 RET 精准靶向药

核心靶点	RET / SRC
HGNC ID	9967 (RET)
Entrez Gene	5979
UniProt	P07949
分子量	约 500 Da
给药方式	口服 (每日一次或两次)
开发公司	Turning Point / BMS

分子机制：大环结构与双靶点抑制

TPX-0046 的设计哲学在于通过结构生物学手段解决现有 RET 抑制剂的局限性：

• 紧凑的大环设计： TPX-0046 拥有极小且刚性的大环支架，使其能够紧密结合在 RET 激酶的 ATP 结合口袋中。这种结构能有效规避由于 G810 溶剂前沿突变产生的空间位阻，而这些突变通常会导致塞帕替尼等药物失效。
• SRC 激酶协同阻断： 临床研究发现，SRC 家族激酶的激活是 RET 抑制剂耐药的重要旁路。TPX-0046 对 SRC 具有纳摩尔级别的抑制力，能够同步下调该途径，诱导肿瘤细胞发生更深度的凋亡。
• 广谱抗突变活性： 实验数据显示，它不仅对原发性 RET 融合（如 KIF5B-RET、CCDC6-RET）有效，还对多种门控突变（如 V804L/M）保持高度敏感性。

临床景观：Swordfish 研究矩阵

研究阶段	目标患者群体	核心临床价值
Phase 1/2 (Swordfish)	既往接受过或未接受过 RET 抑制剂的晚期 NSCLC 或 甲状腺癌。	评估药物的安全耐受性、药代动力学及针对不同突变背景的客观缓解率 (ORR)。
耐药人群探索	对塞帕替尼或普拉替尼耐药的患者。	验证大环结构在处理临床现实中“无法手术且耐药”困境的有效性。

治疗策略：安全性监控与不良反应管理

• 神经系统监测： 由于 TPX-0046 的高组织穿透力及对 SRC 的抑制，部分患者可能出现 眩晕 或运动共济失调。治疗期间需评估患者的中枢神经系统状态。
• 胃肠道毒性管理： 常见的副作用包括轻至中度的恶心、呕吐及便秘。建议随餐服用或使用预防性止吐药物。
• 肝肾功能随访： 需定期监测 转氨酶 水平。若出现 3 级或以上升高，应及时暂停给药或下调剂量。
• 伴随诊断： 强烈推荐通过 NGS 二代测序 明确 RET 融合状态及具体的突变类型（尤其是是否存在 G810 突变），以实现精准获益。

关键相关概念

RET 融合：主要见于 1% 到 2% 的 NSCLC 及部分甲状腺髓样癌，是核心致癌驱动因子。

塞帕替尼 (Selpercatinib)：第一代高选择性 RET 抑制剂，TPX-0046 旨在解决其耐药问题。

溶剂前沿突变：发生于激酶 ATP 结合位点边缘的突变，是激酶抑制剂研发中的主要攻坚点。

SRC 激酶：参与细胞粘附、迁移和生存调节，是介导多种靶向药耐药的“幕后黑手”。

       学术参考文献 [Academic Review]

[1] Drilon A, et al. (2020). TPX-0046, a next-generation macrocyclic RET/SRC inhibitor, demonstrates activity against RET solvent front mutations. Cancer Discovery / AACR Annual Meeting.
[核心点评]：该项研究奠定了 TPX-0046 在克服第一代 RET 抑制剂耐药方面的科学地位。

[2] Lin JJ, et al. (2021). RET-driven cancers and next-generation RET inhibitors. Nature Reviews Clinical Oncology.

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