SHR-A1912
SHR-A1912 是一种由中国 恒瑞医药 自主研发的创新型抗体偶联药物（ADC），靶向 B 细胞表面的抗原受体复合物成员 CD79b。该药物由一种高亲和力的人源化抗 CD79b 单克隆抗体通过可裂解连接子与强效的 拓扑异构酶 I 抑制剂 载荷（SHR168805，依沙替康衍生物）偶联而成。SHR-A1912 旨在精准杀伤 B 细胞淋巴瘤，尤其是针对经治复发或难治性的 弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）。凭借其高效的内吞机制和强力的旁观者效应，SHR-A1912 是继 维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin）之后该靶点领域极具竞争力的差异化候选药物。
分子机制：高效内吞与拓扑酶阻断
SHR-A1912 的设计充分利用了 CD79b 在 B 细胞淋巴瘤中广泛表达且易于内吞的特性。其药理作用包括以下核心步骤：
- 靶向识别与内吞： 药物特异性结合肿瘤细胞表面的 CD79b 蛋白。结合后，ADC 复合物被迅速内吞并转运至 溶酶体。
- 毒素释放： 在溶酶体酶的作用下，可裂解连接子断裂，释放出具有高度活性的载荷 SHR168805。
- 细胞周期阻断： 载荷作为 拓扑异构酶 I 抑制剂，通过稳定 DNA-拓扑酶复合物，导致 DNA 双链断裂，诱导处于 S 期或 G2/M 期的肿瘤细胞发生凋亡。
- 旁观者效应： SHR168805 具有良好的膜通透性，可扩散至邻近不表达 CD79b 的肿瘤细胞中，有助于克服淋巴瘤组织的 异质性。
临床图谱：SHR-A1912 适应症矩阵
| 目标疾病 | 变异/靶点特征 | 临床研究重点 |
|---|---|---|
| 弥漫大B细胞淋巴瘤 (DLBCL) | CD79b 阳性 | 探索针对复发或难治性患者的客观缓解率 (ORR)。 |
| 滤泡性淋巴瘤 (FL) | B 细胞源性靶标 | 评估作为后线治疗的长效无进展生存获益。 |
| 其他 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 | CD79b 广泛表达 | 篮子试验探索中，关注血液学安全性。 |
治疗策略：差异化布局与安全性监控
- 载荷优势布局： 与维泊妥珠单抗采用微管抑制剂（MMAE）不同，SHR-A1912 采用拓扑酶 I 抑制剂。这种载荷差异旨在解决 MMAE 常见的 外周神经病变 问题，并对微管抑制耐药的患者提供新选择。
- 血液学毒性管理： 监测载荷释放可能导致的一过性 中性粒细胞减少 和血小板减少。临床实践中需密切观察全血细胞计数变化。
- 联合免疫治疗： 目前正在探索 SHR-A1912 与 CD20 抑制剂（如利妥昔单抗）或化疗方案（如 CHP）的联合，以期在淋巴瘤一线治疗中实现突破。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Hengrui Medicine. (2024). Safety and Efficacy of SHR-A1912 in Relapsed/Refractory B-cell Non-Hodgkin Lymphoma: A Phase 1/2 Study. ASCO Annual Meeting / Clinical Research Update.
[学术点评]：该项研究展示了 SHR-A1912 在中国淋巴瘤患者中良好的耐受性和初步抗肿瘤活性。
[2] Zhang L, et al. (2025). Preclinical development of a next-generation CD79b-targeted ADC with a DNA topoisomerase I inhibitor payload. Blood (Abstract/Supplement).
[学术点评]：解析了 SHR-A1912 高 DAR 值及强旁观者效应对异质性淋巴瘤模型的清除优势。