SHR-A1921
SHR-A1921 是一种由中国 恒瑞医药 自主研发的新型抗体偶联药物（ADC），靶向滋养层细胞表面抗原 2（TROP2）。该药物由一种高亲和力的人源化抗 TROP2 单克隆抗体通过可裂解连接子与具有高度活性的 拓扑异构酶 I 抑制剂（SHR168805，依沙替康衍生物）偶联而成，其药物抗体比（DAR）约为 8。SHR-A1921 通过精准识别肿瘤表面的 TROP2 蛋白，实现载荷的胞内释放及强效的旁观者效应。目前，该药正在针对 非小细胞肺癌（NSCLC）、三阴性乳腺癌（TNBC）以及 胃癌 等多种晚期实体瘤开展广泛的临床研究，是 TROP2 靶向治疗领域的重磅候选药物。
分子机制：高效内吞与旁观者杀伤
SHR-A1921 采用了与 SHR-A1811 相同的先进 ADC 技术平台，其药理机制包括：
- 靶向性识别： 抗体部分精准识别并结合肿瘤细胞表面的 TROP2 受体。由于 TROP2 在肺癌、乳腺癌及消化道肿瘤中广泛高表达，这为药物提供了理想的选择性。
- 高效胞内释放： ADC 复合物内吞后，在溶酶体蛋白酶作用下，可裂解连接子断裂并释放载荷 SHR168805。该载荷通过抑制拓扑异构酶 I，导致 DNA 双链断裂和细胞凋亡。
- 强效旁观者效应： 释放的毒素具有优异的膜通透性，可扩散至邻近的 TROP2 阴性肿瘤细胞中，有效克服肿瘤组织的 异质性。
- 高 DAR 稳定性： 稳定的 DAR 8 设计使单个抗体能携带更多毒素，显著提升了单位分子的抗肿瘤效价。
临床图谱：SHR-A1921 适应症矩阵
| 目标癌种 | 主要临床表现/研究 | 研发价值 |
|---|---|---|
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | 在经治晚期 NSCLC 中展现出显著的 ORR（客观缓解率）。 | 有望为驱动基因阴性及免疫治疗失败患者提供新方案。 |
| 三阴性乳腺癌 (TNBC) | 针对 TROP2 高表达患者显示出持久的 PFS 获益。 | 对标 戈沙妥珠单抗，旨在提供更优的安全性与疗效。 |
| 食管/胃癌 | 初步临床数据提示其在消化道肿瘤中具有广泛活性。 | 探索消化系统肿瘤中 TROP2 ADC 的治疗窗口。 |
治疗策略：安全性管理与精准监控
- 肺部安全性： 需警惕 间质性肺病（ILD）或肺炎。临床应用中应定期复查胸部 CT，对呼吸道症状保持高度警觉。
- 胃肠道毒性管理： 常见的副作用包括恶心、呕吐及 口腔黏膜炎。建议预防性使用止吐药，并加强口腔护理。
- 血液学参数： 监测 中性粒细胞减少 及贫血。作为拓扑酶 I 类 ADC，需关注骨髓抑制情况。
- 剂量优化： 目前临床正在探索 3.0 mg/kg 至 6.0 mg/kg 的不同剂量梯度，以确立最佳的风险获益比。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Wu YL, et al. (2023). Phase I study of SHR-A1921, a novel TROP2-targeted ADC, in patients with advanced solid tumors. ASCO Annual Meeting / ESMO Congress Presentations.
[学术点评]：该项多中心研究展示了 SHR-A1921 在多种晚期实体瘤（特别是 NSCLC）中展现出的优异缓解深度和可控的安全性。
[2] Jiang Z, et al. (2024). Safety and Efficacy of SHR-A1921 in Pretreated Metastatic Breast Cancer: Preliminary Results. Annals of Oncology.
[学术点评]：初步临床数据证实了其在 TNBC 领域的突破潜力，旁观者效应显著提升了针对低表达患者的有效性。