艾扎鲁单

艾扎鲁单（Valemetostat；商品名：Ezharmia / エザルミア；研发代号：DS-3201）是由 第一三共 开发的全球首个（First-in-class）口服 EZH1/2 双重抑制剂。该药通过同时阻断组蛋白甲基转移酶 EZH1 和 EZH2，精准调节 表观遗传 信号，主要用于治疗复发或难治性（R/R）成人 T 细胞白血病/淋巴瘤（ATL）和 外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）。因其在极难治性淋巴瘤领域的突破性贡献，艾扎鲁单于 2026 年 1 月荣获日本“内阁总理大臣奖”。

艾扎鲁单 (Valemetostat)

Ezharmia · 全球首款 EZH1/2 双抑剂 · 点击展开

Valemetostat Tablet
100mg / 50mg

研发机构: 第一三共 (Daiichi Sankyo)

核心靶点	EZH1 & EZH2
药物类型	表观遗传调节剂 / 小分子
批准状态	日本已上市 (2022/2024)
主要适应症	R/R ATL & R/R PTCL
给药频率	200 mg (每日一次)
分子式	$C_{26}H_{34}ClN_{3}O_{4}$

药理机制：双靶点阻断重塑基因图谱

艾扎鲁单通过抑制 Polycomb Repressive Complex 2（PRC2）的催化亚基，逆转肿瘤细胞的免疫逃逸和增殖：

• 拦截 H3K27 三甲基化： EZH1/2 负责在 组蛋白 H3 的第 27 位赖氨酸上添加甲基。过度甲基化（$H3K27me3$）会沉默抑癌基因。艾扎鲁单通过抑制这一过程，实现基因重表达。
• 克服单靶点代偿： 与仅抑制 EZH2 的药物（如他泽司他）不同，艾扎鲁单同时抑制 EZH1。研究发现，当 EZH2 被抑制时，EZH1 会产生代偿作用维持肿瘤生长，双重抑制能更彻底地清除恶性细胞。
• 诱导凋亡与分化： 通过改变染色质结构，艾扎鲁单使肿瘤细胞失去干性特征，向正常分化方向转变或直接进入程序性死亡。

临床矩阵：从成人 T 细胞白血病到 T 细胞淋巴瘤

适应症人群	关键临床试验	疗效表现 (ORR)	批准/荣誉状态
R/R ATL	Pivotal Phase 2 (Japan)	48% (含 20% CR)	2022 年 9 月全球首批。
R/R PTCL	VALENTINE-PTCL01	43.7%	2024 年 6 月日本获批第二项适应症。
全球布局	FDA/EMA ODD 认定	正在进行多中心研究	2026 年 1 月获日本内阁总理大臣奖。

临床应用建议：安全性监测与用药要点

• 给药方式： 推荐剂量为 200 mg，每日一次。必须在 空腹状态（餐前 1 小时或餐后 2 小时）服用，食物会显著降低药物吸收。
• 血液学毒性： 常见不良反应包括 血小板减少（44.4%）、贫血（27.1%）和中性粒细胞减少。需定期监测血常规，必要时调整剂量。
• 味觉障碍： 约 25% 的患者会出现味觉异常（Dysgeusia），应在用药前告知患者以提升依从性。
• 特殊提醒： 艾扎鲁单具有潜在的生殖毒性，育龄期男女在治疗期间及停药后两周内均应采取有效避孕措施。

关键相关概念

EZH2：人类基因组中最重要的组蛋白甲基转移酶之一，负责沉默基因。

成人 T 细胞白血病 (ATL)：由 HTLV-1 病毒引起的一种极具侵袭性的 T 细胞恶性肿瘤。

他泽司他 (Tazverik)：全球首个获批的 EZH2 抑制剂，但艾扎鲁单通过双重抑制展示了更强的清除力。

第一三共：凭借该药和 ADC 系列（如 Enhertu），确立了其在 2026 年全球抗肿瘤药领域的领先地位。

       权威评价与学术引用
       

[1] Daiichi Sankyo Press Release (2026). Japan Honors EZHARMIA with Prime Minister’s Award for Epigenetic Innovation. [Official Update].
[核心点评]：该奖项肯定了艾扎鲁单在解决长期以来极难治性 T 细胞淋巴瘤方面的开创性成果。

[2] The Lancet Oncology (2024). Valemetostat for relapsed/refractory PTCL: Results from VALENTINE-PTCL01 study.
[视角]：该研究确立了双重抑制剂在多种 PTCL 亚型中的通用疗效。