Navoximod
纳伏昔莫（Navoximod；研发代号：GDC-0919 或 RG6078）是一种强效、口服的 IDO1 抑制剂。作为肿瘤免疫代谢领域的关键研究性药物，纳伏昔莫旨在通过阻断 吲哚胺 2,3-双加氧酶 1（IDO1）介导的 色氨酸 代谢，逆转肿瘤微环境中的免疫抑制。该药物最初由 NewLink Genetics 开发，后由 Genentech（罗氏集团成员）获得授权进行广泛的联合疗法探索，尤其是在与 PD-L1 抑制剂 阿替利珠单抗（Atezolizumab）联用治疗晚期实体瘤方面具有重要的学术与临床研究价值。
分子药理：调节肿瘤免疫代谢开关
纳伏昔莫通过干预 犬尿氨酸通路，试图解决肿瘤诱导的免疫耐受：
色氨酸代谢调控逻辑
$$ L\text{-Tryptophan} \xrightarrow{\text{Navoximod 抑制 IDO1}} \text{Kynurenines (免疫抑制毒素)} $$
- 拦截代谢屏障： 肿瘤细胞和树突状细胞通过过表达 IDO1 酶，将 色氨酸 转化为 犬尿氨酸。色氨酸的耗竭会导致效应 T 细胞由于“饥饿”而失活。纳伏昔莫能有效抑制此过程，维持 T 细胞的代谢水平。
- 抑制 Treg 诱导： 犬尿氨酸水平的降低能抑制 调节性 T 细胞（Treg）的产生，减少免疫系统内部的“刹车”机制，使微环境有利于抗肿瘤应答。
- 双路抑制潜力： 虽然纳伏昔莫主要针对 IDO1，但早期研究表明其在极高浓度下对 TDO（色氨酸 2,3-双加氧酶）也具有一定的交叉活性，这被认为能更彻底地封锁色氨酸降解。
- 免疫敏化作用： 通过改善代谢环境，纳伏昔莫能增强肿瘤对 PD-1/PD-L1 抑制剂 的敏感性，旨在将“冷肿瘤”转化为更易被免疫杀伤的“热肿瘤”。
临床矩阵：探索联合治疗的边界
| 研究项目 | 联合方案 | 目标人群 | 研究状态与产出 |
|---|---|---|---|
| I 期爬坡研究 | 纳伏昔莫单药 | 晚期实体瘤患者 | 确定了最大耐受剂量，观察到持续的血浆犬尿氨酸降低。 |
| 联合一线探索 | 纳伏昔莫 + 阿替利珠单抗 | 晚期实体瘤 (含肺癌、肾癌) | 证明了联合给药的安全性，并在部分患者中观察到初步缓解。 |
| 药效学评价 | PK/PD 综合研究 | 各类实体瘤 | 通过生物标志物（如 IDO1 mRNA 表达）筛选潜在获益人群。 |
安全性分析：代谢干预的临床影响
- 一般耐受性： 纳伏昔莫在单药及联合方案中均表现出较好的耐受性。最常见的不良反应包括疲劳、恶心、瘙痒和轻微皮疹。
- 免疫叠加风险： 在与 PD-L1 联用时，并未显著增加 免疫相关不良事件（irAEs）的严重程度，这是该药在联合开发策略中的优势。
- 监测指标： 治疗过程中需定期监测患者的肝酶指标，以及通过检测 色氨酸/犬尿氨酸比率 来确认靶点的持续占位情况。
关键相关概念
学术参考文献与行业洞察
[1] Nayak-Kapoor A, et al. Phase Ia/Ib study of the IDO1 inhibitor navoximod (GDC-0919) alone and in combination with atezolizumab. The Journal of Clinical Oncology.
[核心点评]：该项具有里程碑意义的研究验证了纳伏昔莫在调节色氨酸代谢方面的药效，并确立了其在联合免疫方案中的安全性。
[2] Science Translational Medicine. IDO inhibition in cancer: Lessons from navoximod and other clinical candidates. [Academic Review].
[视角]：[Academic Review] 评述了纳伏昔莫如何通过生物标志物精准化治疗来规避 IDO 领域普遍存在的“广泛受试导致效价被稀释”的问题。