Epacadostat
依帕司他（Epacadostat；研发代号：INCB024360）是一种由 Incyte 开发的、具有高度选择性和强效性的口服 IDO1 抑制剂。作为肿瘤免疫代谢领域的先驱药物，依帕司他旨在通过阻断 色氨酸 向 犬尿氨酸 的代谢转化，消除肿瘤微环境中的免疫抑制屏障。虽然其与 PD-1 抑制剂联用的关键性 III 期研究 ECHO-301 未能达到预期终点，但它极大地推动了科学界对肿瘤免疫逃逸机制的理解，目前仍有多种基于生物标志物筛选的联合治疗方案在持续探索中。
分子药理：IDO1 通路的“破局者”
依帕司他的研发核心在于解决肿瘤微环境（TME）中的 免疫代谢逃逸。肿瘤细胞通过过表达 IDO1 酶，利用其代谢产物构建保护伞：
色氨酸-犬尿氨酸代谢链
$$ L\text{-Tryptophan} \xrightarrow{\text{Epacadostat阻断的IDO1}} \text{Kynurenines} $$
- 饥饿疗法逆转： IDO1 会消耗 T 细胞生存必需的 色氨酸。依帕司他抑制该酶后，能恢复微环境中的色氨酸浓度，从而重新激活被“饿晕”的效应 T 细胞。
- 清除毒性产物： 该通路的副产物 犬尿氨酸 能够促进 调节性 T 细胞（Treg）的产生并抑制树突状细胞。依帕司他通过降低犬尿氨酸水平，使肿瘤微环境从“冷”转“热”。
- 协同 PD-1 逻辑： PD-1 抑制剂解开了免疫细胞的“刹车”，而依帕司他则负责清理“后勤补给线”。两者联用曾被寄予厚望，认为能显著提高 PD-1 单药的客观缓解率。
临床矩阵：震动行业的 ECHO-301 试验
| 试验名称 | 联合方案 | 目标瘤种 | 核心结果与评价 |
|---|---|---|---|
| ECHO-301 / KEYNOTE-252 | 依帕司他 + 帕博利珠单抗 | 不可切除/转移性黑色素瘤 | 未能达到 PFS 终点。 联合组与单用 K 药组相比无显著差异，导致 IDO 赛道大面积降温。 |
| ECHO-202 | 依帕司他 + 纳武利尤单抗 | 多种实体瘤 (I/II 期) | 早期数据显示了良好的安全性及部分瘤种的初步活性。 |
| 后续探索研究 | 依帕司他 + 化疗/放疗 | 肺癌、头颈部癌等 | 通过生物标志物筛选（如 IDO1 表达水平）寻求精准获益。 |
安全性聚焦：良好的整体耐受性
依帕司他最显著的临床特征之一是其卓越的安全性，这使其在联合用药时极具吸引力：
- 典型副作用： 常见不良反应包括疲劳、恶心、皮疹及关节痛。
- 无叠加毒性： 在与 PD-1 抑制剂联用时，依帕司他并未显著增加 免疫相关不良事件（irAEs）的严重程度。
- 代谢风险监控： 用药期间需关注潜在的 血清素综合征 风险（理论上由于色氨酸通路改变引起，但临床发生率极低）。
关键相关概念
学术参考文献与权威反思
[1] Long GV, et al. Epacadostat plus pembrolizumab versus placebo plus pembrolizumab in patients with unresectable or metastatic melanoma (ECHO-301/KEYNOTE-252). The Lancet Oncology.
[核心点评]：该项试验的失败引发了对 IDO 靶点生物学机制、药物剂量以及肿瘤异质性的全球性大讨论。
[2] Science. Immune checkpoint blockade: Failed trials and the future of IDO inhibition. [Academic Review].
[视角]：[Academic Review] 指出，依帕司他的经历警示了生物学假设向临床转化过程中，精准选择获益人群的重要性。