胰岛素耐受

胰岛素耐受（Insulin Resistance，又称 胰岛素抵抗）是指靶器官（主要是肝脏、骨骼肌和脂肪组织）对正常浓度的 胰岛素 反应性降低，导致 葡萄糖 摄取和利用效率下降的一种病理生理状态。为了代偿这种敏感性缺失，机体往往会产生 高胰岛素血症 以维持血糖稳态。胰岛素耐受是 代谢综合征、II 型糖尿病（T2DM）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及多种心血管疾病的核心病理机制。在分子水平上，该过程通常涉及 胰岛素受体底物（IRS）的磷酸化障碍以及 PI3K/Akt 信号通路的转导阻滞。

胰岛素耐受 (IR)

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Glucose Uptake
Impairment Icon

核心评价指标: HOMA-IR

关键调控基因	INSR, IRS1, SLC2A4
Entrez (INSR)	3643
UniProt (GLUT4)	P14672
致病因素	肥胖、慢性炎症、遗传
主要受累器官	骨骼肌、肝脏、脂肪
并发症风险	心血管疾病、糖尿病

分子机制：信号转导的级联中断

胰岛素耐受的生化本质是 胰岛素信号传导 通路的受损，主要集中在受体后信号耦联环节：

• IRS-1 serine/threonine 磷酸化： 正常情况下，胰岛素 结合 胰岛素受体（IR）诱导 IRS-1 发生酪氨酸磷酸化。然而，在肥胖或炎症状态下，过量的 游离脂肪酸（FFA）和炎性细胞因子（如 TNF-alpha）激活激酶（如 JNK, IKK-beta），导致 IRS-1 发生错误的 丝氨酸磷酸化，从而阻断了信号向下游 PI3K 的传递。
• Akt 活性受抑： 通路阻断导致下游效应因子 Akt 的磷酸化不足。这直接影响了 AS160 的激活，使得胞质内的 GLUT4（葡萄糖转运蛋白 4）无法易位至细胞膜，导致细胞摄取葡萄糖的能力锐减。
• 异位脂肪沉积： 肝脏和肌肉组织中的 二酰基甘油（DAG）和 神经酰胺 堆积会直接干扰胰岛素信号轴，形成“脂毒性”诱发耐受的恶性循环。

临床矩阵：胰岛素耐受相关的代谢表型

临床病理状态	关键代谢特征	受影响的信号轴	核心诊断指标
II 型糖尿病	持续性高血糖伴相对胰岛素不足。	Akt / GSK3-beta	HbA1c, OGTT
多囊卵巢综合征	高胰岛素驱动的高雄激素血症。	MAPK (代偿性增强)	胰岛素释放曲线
NAFLD / MASH	肝脏脂肪合成上调与清除障碍。	SREBP-1c / FoxO1	肝脏彩超/MRI-PDFF

治疗策略：从生活方式干预到精准增敏

• 胰岛素增敏剂： 二甲双胍（Metformin）通过激活 AMPK 通路减少肝糖输出；噻唑烷二酮类（TZDs，如 吡格列酮）通过激活 PPAR-gamma 促进脂肪重新分布，从根本上改善耐受。
• 新型代谢调节剂： GLP-1 受体激动剂（如 司美格鲁肽）和 GIP/GLP-1 双重激动剂通过显著减重和改善 胰岛 B 细胞 功能，间接逆转外周组织的胰岛素耐受。
• 抗炎与代谢重构： 针对 慢性低度炎症 的治疗以及 间歇性禁食 等饮食干预已被证明能通过下调炎性激酶活性，恢复 IRS 信号传导。

关键相关概念

HOMA-IR：稳态模型评估，最常用的评估外周胰岛素耐受水平的数学模型。

高胰岛素血症：耐受状态下的代偿现象，长期存在可导致血管内皮损伤。

GLUT4：骨骼肌和脂肪细胞中受胰岛素直接调控的核心葡萄糖载体。

脂毒性：由脂质代谢中间体（如神经酰胺）介导的胰岛素信号通路干扰。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Petersen MC, Shulman GI. (2018). Mechanisms of Insulin Action and Insulin Resistance. Physiological Reviews. 2018;98(4):2133-2223.
[学术点评]：[Academic Review] 该综述系统总结了脂质代谢物和细胞内激酶如何精准干扰胰岛素受体后信号转导，是该领域的里程碑文献。

[2] Kahn CR, et al. (2020). Insulin resistance and its clinical spectrum. Nature Reviews Endocrinology.
[基础评价]：该研究深度解析了从单基因突变到多因素肥胖引发的胰岛素耐受异质性表现。

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