G1202R

G1202R 是间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶结构域中最具临床挑战性的获得性耐药突变之一。该突变位于 ALK 激酶区的“溶剂前沿”（Solvent Front）区域。在 2026 年的临床实践中，G1202R 已被确认为接受第二代 TKI（如阿来替尼、布格替尼）治疗失败的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中最主要的耐药机制。该突变产生的空间位阻使得早期抑制剂难以结合。目前，第三代 TKI 劳拉替尼 是其标准治疗，而第四代 TKI（如 Neladalkib / NVL-655）已在 2026 年上半年提交上市申请，旨在解决含 G1202R 的复合突变及神经毒性挑战。

G1202R 突变

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Kinase Domain Map

ALK 溶剂前沿突变

受累基因	ALK
突变性质	错义突变 (获得性)
结构位置	激酶区溶剂前沿
耐药发生率	二代 TKI 后达 40%-50%
2026 关键药物	劳拉替尼、NVL-655

分子机制：溶剂前沿的空间阻碍

G1202R 突变对 ALK-TKI 药物结合的影响主要通过生物物理特性的改变实现：

• 空间位阻干扰： 1202 位的甘氨酸（G）突变为精氨酸（R），精氨酸的长侧链伸入激酶结合口袋的溶剂前沿。这使得大多数一、二代小分子抑制剂因无法维持有效的结合构象而失活。
• 电荷与构型重塑： 侧链电荷的改变削弱了药物分子的氢键结合。对于劳拉替尼等大环结构药物，其紧凑的分子构型可绕过该位阻点。
• 复合突变背景： 在 2026 年的研究中，G1202R 常作为复合突变（如 G1202R/L1196M）的核心位点出现，进一步提升了耐药水平。

临床图谱：不同 TKI 对 G1202R 的敏感性比较

药物代别	代表药物	对 G1202R 的活性
第一/二代 TKI	阿来替尼、布格替尼	高度耐药
第三代 TKI	劳拉替尼 (Lorlatinib)	敏感 (一线/二线标准)
第四代 TKI (2026)	Neladalkib (NVL-655)	强效敏感 (含复合突变)

治疗策略：耐药后的精准决策

• 分子耐药监测： 建议在 阿来替尼 等二代药进展后，通过 液体活检（ctDNA）明确是否存在 G1202R 位点突变。
• 序贯治疗路径： 若检测到 G1202R 单突变，首选 劳拉替尼。2026 年指南强调了劳拉替尼在维持视神经及中枢神经系统控制中的关键地位。
• 前沿药物探索： 对于劳拉替尼耐药后的 G1202R 复合突变，优先考虑 Neladalkib（预计 2026 年获批）的临床应用。

关键相关概念

溶剂前沿突变：指发生在激酶活性口袋边缘的突变，是多种 TKI 共同的耐药瓶颈。

劳拉替尼：具有里程碑意义的第三代 ALK 抑制剂，有效攻克 G1202R。

Neladalkib：第四代 ALK 抑制剂，2026 年初已向 FDA 提交 NDA 申请。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Gainor JF, et al. (2016). Molecular Mechanisms of Resistance to Second-Generation ALK Inhibitors. Cancer Discovery. 2016;6(10):1118-1133.
[学术点评]：基石研究。首次系统证实 G1202R 是二代 ALK 抑制剂耐药的核心机制。

[2] Lin JJ, et al. (2025/2026 update). Neladalkib (NVL-655) in pre-treated ALK-positive NSCLC: ALKOVE-1 study results. The Lancet Oncology / ESMO Presentations.
[学术点评]：前沿数据。展示了四代 TKI 在处理含 G1202R 复合突变患者中的卓越 ORR 与安全性。

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