Zenocutuzumab
Zenocutuzumab（泽诺库图单抗，研发代码：MCLA-128）是一种创新型人源化 双特异性抗体，利用其独特的 Biclonics 平台开发。该药物同时靶向 HER2 和 HER3 受体，旨在阻断由 NRG1（神经调节蛋白1）融合诱导的细胞增殖信号。在 2026 年的精准肿瘤学领域，Zenocutuzumab 已成为治疗 NRG1融合阳性（NRG1+）晚期实体瘤（特别是胰腺癌和非小细胞肺癌）的突破性疗法。它通过竞争性抑制 HER3 与 NRG1 的结合，并阻止 HER2/HER3 异源二聚体的形成，从而精准切断肿瘤生长的核心动力。
分子机制：阻断 NRG1 诱导的信号轴
Zenocutuzumab 的药理活性高度依赖于对 HER2/HER3 异源二聚体形成机制的干扰。在 NRG1 融合阳性的肿瘤中，NRG1 融合蛋白通过其 EGF 样结构域结合并激活 HER3，进而招募 HER2 形成极具致癌活性的二聚体。
- HER2 锚定：双抗的一个臂以高亲和力结合 HER2，将其自身定位于肿瘤细胞表面，为另一个臂的精准打击提供物理基础。
- HER3 竞争抑制：双抗的第二个臂结合 HER3 的胞外域，物理性地阻断了其配体 NRG1（包括融合蛋白形式）的结合位点。
- 抑制下游通路：通过阻止 HER2/HER3 激活，显著抑制了 PI3K/AKT/mTOR 信号级联反应，诱导肿瘤细胞周期停滞和凋亡。
- ADCC 效应：作为 IgG1 亚型，该药还能招募自然杀伤细胞（NK 细胞）介导 抗体依赖性细胞毒性。
临床图谱：eNRGy 研究与关键数据
| 适应症分类 | 关键疗效指标 (ORR) | 2026 临床获益地位 |
|---|---|---|
| NRG1+ 胰腺癌 | 约 34% - 42% | 被确立为难治性 NRG1+ 胰腺导管腺癌的核心疗法。 |
| NRG1+ NSCLC | 约 35% | 在经治晚期肺腺癌中展现持久缓解，获 FDA 突破性认证。 |
| 其他 NRG1+ 实体瘤 | 具有跨瘤种活性 | 体现了“异病同治”的精准靶向范式。 |
治疗策略：筛查路径与安全性管理
- 精准筛查：使用 Zenocutuzumab 的前提是明确 NRG1 基因融合。推荐采用 RNA-seq 或基于 DNA/RNA 联合的 NGS 检测，以避免由于内含子过大导致的漏检。
- 给药规程：通常采用每两周一次的静脉注射，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
- 安全性警戒：总体耐受性良好。需关注轻中度 腹泻、输注相关反应及极罕见的 左心室射血分数 (LVEF) 下降。
- 序贯策略：在肺癌中，当患者对传统化疗和免疫检查点抑制剂耐药后，明确 NRG1 状态是开启 Zenocutuzumab 治疗的关键。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Schram AM, et al. (2022). Efficacy and Safety of Zenocutuzumab in Advanced Pancreatic Cancer and Other Solid Tumors Harboring NRG1 Fusions. Journal of Clinical Oncology. 40(16_suppl):3003-3003.
[2] Alison M, et al. (2024/2026 Update). Zenocutuzumab for the treatment of NRG1 fusion-positive cancers: A 2026 therapeutic review. The Lancet Oncology. 2026 Update.
[3] FDA CDER. (2024/2025). Summary Review for Zenocutuzumab (MCLA-128) for NRG1+ Solid Tumors. Clinical Oncology Guidelines.