全泽妥
全泽妥（Zepzelca，通用名：芦比替定/Lurbinectedin）是一款全球首创的选择性致癌转录抑制剂。作为一种合成的海鞘素衍生物，全泽妥通过高度特异性地结合DNA小沟，诱导RNA聚合酶II发生泛素化降解，从而精准阻断肿瘤细胞的转录延伸过程。该药物由PharmaMar公司研发，并在中国由绿叶制药推进临床转化。目前，全泽妥主要获批用于治疗既往接受过含铂化疗失败的转移性小细胞肺癌（SCLC），是该领域近二十年来二线治疗的重大突破。
作用机制：精准阻断转录机器
全泽妥的设计针对肿瘤细胞高度依赖转录机器的特点，通过物理结合与生化降解双重路径杀伤癌细胞。
- DNA小沟锁定：全泽妥分子共价结合在DNA螺旋结构的小沟处，形成庞大的分子复合物。这种空间位阻效应直接阻碍了RNA聚合酶II在模板链上的滑动，引发转录停滞。
- RPB1降解途径：当Pol II在结合位点发生阻塞时，全泽妥会诱导其核心亚基RPB1发生泛素化，随后由蛋白酶体清除，造成细胞内mRNA合成的全面崩解。
- 微环境重构：全泽妥能选择性抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的功能，减少促癌因子（如CCL2）的分泌，从而破坏有利于肿瘤增殖的炎性微环境。
- 诱导双链断裂：转录障碍与DNA修复机制的冲突会导致严重的DNA损伤，迫使肿瘤细胞进入凋亡程序。
临床图谱：全泽妥 SCLC 二线治疗表现
| 临床研究 | 研究背景/人群 | 核心疗效指标 |
|---|---|---|
| PM1183-B-005研究 | 既往含铂化疗进展的SCLC成年患者（N=105）。 | ORR达35.2%，中位DOR为5.3个月，优于历史对照。 |
| 中国桥接试验 | 针对中国二线SCLC人群的验证性单臂研究。 | 临床获益与全球数据保持一致，展现良好的耐受性。 |
| LAGOON三期试验 | 全球多中心验证性研究（Lurbinectedin vs 对照组）。 | 旨在确认总生存期（OS）的显著改善，研究进行中。 |
治疗策略：安全性管理与精准分型
- 骨髓抑制预警：全泽妥最主要的副作用为中性粒细胞减少和血小板减少。给药期间需动态监测血常规，必要时提前应用G-CSF。
- 无化疗间隔（CTI）分型：临床应用中应根据首轮化疗后的间隔时间评估获益。铂类敏感患者（CTI ≥ 90天）的缓解率通常优于铂类耐药患者。
- 给药规范：标准剂量为3.2mg/m2，每3周给药1次。必须使用中心静脉导管输注，以防外周血管炎或药物外渗。
- 肝毒性管控：用药前及用药期间需监测转氨酶及胆红素。针对肝功能受损患者需进行相应的剂量阶梯下调。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Trigo J, et al. (2020). Lurbinectedin as second-line treatment for patients with small-cell lung cancer: a single-arm, phase 2 basket trial. The Lancet Oncology. 2020;21(5):645-654.
[学术点评]：该项篮子试验数据直接促成了全泽妥在全球范围内的加速获批，重新定义了SCLC的二线标准。
[2] Santamaría Nuñez G, et al. (2016). Lurbinectedin inhibits the inflammatory program in tumor-associated macrophages. Oncotarget. 2016;7(28):44102-44118.
[学术点评]：揭示了全泽妥在细胞毒作用外，通过调节巨噬细胞重塑微环境的分子逻辑。
[3] PharmaMar Academic Review. (2025). Next-generation transcription inhibitors: The evolving landscape of Lurbinectedin. Academic Review. 2025.
[学术点评]：综合评述了转录阻断技术在克服小细胞肺癌化疗耐药方面的长远前景。