ICP-490
ICP-490是由诺诚健华（InnoCare Pharma）自主研发的一种强效、高选择性的新一代CRBN蛋白调节剂（CELMoD），属于分子胶（Molecular Glue）类蛋白质降解剂。它通过特异性结合E3泛素连接酶复合物中的CRBN蛋白，诱导关键转录因子Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3）发生高效的泛素化修饰及随后的蛋白酶体降解。临床上，ICP-490主要用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）及某些非霍奇金淋巴瘤。在2026年的精准血液学体系中，ICP-490因其能克服传统免疫调节剂（IMiDs，如来那度胺）的耐药性而备受瞩目，代表了蛋白质降解技术在实体瘤及血液病中的尖端应用。
分子机制：重塑E3连接酶的降解逻辑
ICP-490利用“分子胶”技术，打破了细胞内天然的蛋白质动态平衡，其药理机制可概括为：
- 界面诱导适配：ICP-490结合在CRBN蛋白的表面，形成一个新的疏水界面。这个界面能够“诱导”原本不相关的底物蛋白——Ikaros和Aiolos——与E3泛素连接酶结合。
- 泛素链标记：三元复合物形成后，E3连接酶将泛素分子高效转移至底物蛋白。这种标记是细胞内的“死亡信使”。
- 蛋白酶体粉碎：标记了多泛素链的 Ikaros/Aiolos 被送往26S蛋白酶体进行不可逆降解。在B细胞肿瘤中，这些转录因子的缺失会导致 c-Myc 等促癌蛋白下调，并增强 T细胞 的 IL-2 分泌，从而产生直接的抗肿瘤及免疫激活双重效应。
临床应用矩阵：针对复发难治患者的突破
| 研究适应症 | 分子/病理背景 | 临床价值特征 |
|---|---|---|
| 多发性骨髓瘤 (RRMM) | 对来那度胺/泊马度胺耐药 | 通过更强的底物亲和力克服早期 IMiDs 的耐药性，实现深度的 MRD 转阴。 |
| 弥漫性大B细胞淋巴瘤 | Non-GCB 亚型 | 针对依赖 BCR信号通路 的 B 细胞淋巴瘤，具有显著的协同杀伤作用。 |
| 系统性红斑狼疮 (SLE) | 致病性 B 细胞异常激活 | (探索性) 通过精确调节免疫系统，尝试在自免领域实现“免疫重置”。 |
诊疗策略：基于降解效率的联合方案
ICP-490的应用代表了2026年“垂直阻断”策略的演进：
- 联合地塞米松：经典的降解剂-类固醇协同方案，通过增强对 Ikaros 的降解诱导，显著提升患者的 ORR（客观缓解率）。
- 耐药逆转策略：对于 CD38单抗 治疗后进展的患者，ICP-490能通过重塑免疫微环境，提高肿瘤对二线治疗的敏感性。
- 安全性分层：需重点监测中性粒细胞减少及血栓风险。临床建议根据患者的 CRBN 表达水平和遗传多态性进行个体化剂量递增。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] InnoCare Pharma R&D Data. (2025/2026). Molecular docking and substrate degradation efficiency of ICP-490. ASH Annual Meeting.[Academic Review]
[权威点评]：ICP-490 在结构上对 CRBN 的亲和力显著优于一代分子胶，是解决骨髓瘤耐药的关键分子。
[2] Liu J, et al. (2024). Next-generation CELMoDs in the treatment of multiple myeloma. Nature Reviews Drug Discovery.
[核心价值]：系统性比较了 ICP-490 与 CC-92480 等国际前沿分子胶的生化特性。