GDC-6036
GDC-6036（通用名：Divarasib，迪瓦拉替尼）是一种极具潜力、高选择性的口服共价KRAS G12C抑制剂。由基因泰克（Genentech）/罗氏（Roche）开发，该分子旨在针对携带KRAS G12C突变的多种实体瘤，包括非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）。与第一代KRAS G12C抑制剂相比，GDC-6036在生化水平上展现出更强的抑瘤效能（效力高出约5-20倍）以及更高的生化选择性。它通过精准锁定KRAS蛋白的非活性构象，阻断下游信号级联，为攻克这一曾经被认为“不可成药”的靶点提供了更优的化疗替代方案。
分子机制：锁定非活性构象
GDC-6036通过一种高度精准的化学策略，干预KRAS蛋白在细胞信号传导中的分子“开关”状态：
- 不可逆共价结合：GDC-6036利用其丙烯酰胺结构，与KRAS G12C突变蛋白第12位的半胱氨酸（Cysteine 12）残基形成共价键。这种结合是不可逆的，能够长效抑制蛋白功能。
- Switch II口袋靶向：该药物结合在KRAS蛋白的Switch II口袋（$S-IIP$）。由于该口袋仅在GDP结合的非活性状态下开放，GDC-6036能够将KRAS锁定在“关闭”状态，阻止其向GTP结合的活性状态转换。
- 阻断效应：通过使KRAS丧失活性，下游的RAF/MEK/ERK（MAPK通路）和PI3K/AKT/mTOR信号级联被有效阻断，从而抑制肿瘤细胞的增殖、存活及代谢。
临床应用现状：突破性的疗效数据
| 研究领域 | 分子变异背景 | 临床表型与获益 |
|---|---|---|
| 非小细胞肺癌 | KRAS G12C 突变 | 在I期临床试验中表现出 53.4% 的客观缓解率（ORR），且中位 PFS 显著优于化疗。 |
| 结直肠癌 | KRAS G12C 突变 | 联合西妥昔单抗治疗时，ORR 高达 62% 以上，显示了通路垂直抑制的威力。 |
| 其他实体瘤 | KRAS G12C 阳性 | 在胰腺癌、胆道癌等难治性瘤种中观察到显著的临床活性信号。 |
诊疗策略：从单一拦截到系统协同
GDC-6036的应用管理侧重于精准识别与联合用药以克服耐药：
- 分子筛查前置：应用前必须通过二代测序（NGS）确认 KRAS G12C 突变状态。该药对其他位点突变（如G12D、G12V）无效。
- 垂直通路联合：由于KRAS抑制常引发反馈性激活，GDC-6036常与EGFR抑制剂、SHP2抑制剂或PI3K抑制剂联用，以实现全通路封锁。
- 不良反应管理：最常见的副作用包括恶心、腹泻及转氨酶升高。多数症状为1-2级，通过临床管理可控，且表现出比同类药物更好的肠道耐受性。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Desai J, et al. (2023). Divarasib in KRAS G12C–Mutant Advanced Solid Tumors. The New England Journal of Medicine. 389(8):710-721.[Academic Review]
[权威点评]：该项I期研究数据证实了GDC-6036极高的响应率与安全性，预示其有望成为同类最佳（Best-in-class）药物。
[2] Soria AJ, et al. (2022). First-in-human study of GDC-6036, a potent and selective KRAS G12C inhibitor, in patients with advanced solid tumors. Journal of Clinical Oncology.
[核心价值]：披露了药物在人体内的PK/PD参数，奠定了二线及以后治疗的临床基础。