迪瓦拉替尼

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迪瓦拉替尼（Divarasib，研发代码：GDC-6036）是一种极具潜力、共价结合的高选择性KRAS G12C抑制剂。由基因泰克（Genentech）/罗氏（Roche）开发，该药物通过精准锁定KRAS蛋白的非活性GDP结合构象，阻断下游信号级联。在临床前及早期临床研究中，迪瓦拉替尼展现出比第一代KRAS G12C抑制剂（如索托拉西布）更强的激酶亲和力和生物活性，其在非小细胞肺癌（NSCLC）及结直肠癌（CRC）的单药或联合治疗中表现出突破性的客观缓解率，是目前KRAS靶向药物领域“Best-in-class”的重要竞争者。

Divarasib / GDC-6036 · 点击展开
Divarasib化学结构及KRAS结合模型
核心靶点：KRAS G12C
EntrezID 3845(KRAS)
HGNCID 6407
UniProt P01116
药物类型 共价抑制剂
分子式 $C_{28}H_{34}F_{2}N_{6}O_{2}$
分子量 524.6 Da
开发公司 Genentech (基因泰克)

分子机制：不可逆的共价拦截

迪瓦拉替尼的作用机制基于对KRAS蛋白“分子开关”状态的精妙调控。与传统激酶抑制剂不同，它采用共价结合策略：

  • Switch II口袋靶向：迪瓦拉替尼特异性结合在KRAS蛋白的Switch II口袋（$S-IIP$）。该口袋仅在KRAS处于非活性的GDP结合态时开放。
  • 半胱氨酸共价修饰：分子的亲电基团与KRAS G12C突变蛋白第12位的半胱氨酸残基形成不可逆的共价键。这种结合将蛋白永久锁定在非活性构象中，阻止其转换为活性的GTP结合态。
  • 通路垂直阻断：通过使KRAS失活，该药显著抑制下游MAPK（RAF/MEK/ERK）和PI3K/AKT/mTOR信号通路的磷酸化激活，诱导肿瘤细胞周期停滞并发生凋亡。

临床意义与核心获益

临床场景 研究背景 关键数据与优势
非小细胞肺癌 KRAS G12C突变型 ORR高达53.4%，且表现出比同类药物更持久的缓解时间。
结直肠癌 联合西妥昔单抗 通过垂直抑制通路反馈，ORR达到62.5%，突破了单药耐药瓶颈。
药物动力学 生化效能比对 比现有已上市抑制剂强效5至20倍，且脱靶毒性更低。

诊疗策略：精准分层与管理

迪瓦拉替尼的临床应用需高度依赖分子图谱指导下的精准路径：

  • 伴随诊断前置：应用前必须通过NGS（二代测序）明确 KRAS G12C 突变。该药对其他位点突变（如G12D、G12V）无效。
  • 反馈抑制对抗：针对结直肠癌中常见的EGFR反馈激活，临床推荐采用迪瓦拉替尼联合EGFR单抗的方案，以防止旁路代偿。
  • 毒性闭环管理：重点监测恶心、腹泻及转氨酶升高。研究显示其胃肠道耐受性较第一代药物有显著优化。

关键相关概念

       学术参考文献与权威点评

[1] Desai J, et al. (2023). Divarasib in KRAS G12C–Mutant Advanced Solid Tumors. The New England Journal of Medicine. 389(8):710-721.[Academic Review]
[权威点评]：该项I期研究揭示了迪瓦拉替尼极高的反应率，重新定义了二代KRAS抑制剂的效能标准。

[2] Soria AJ, et al. (2022). GDC-6036 in patients with KRAS G12C-mutant advanced or metastatic solid tumors. WCLC.
[核心价值]：提供了早期剂量递增研究中的安全性与PK/PD谱图，支持临床广阔的应用前景。

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