DAC-003
DAC-003（研发代码：JS118）是一种处于临床开发阶段的创新型抗体偶联药物（ADC），靶向粘蛋白1（MUC1）。该药物由上海美雅珂生物研发，并由君实生物（Junshi Biosciences）负责临床推进。DAC-003采用人源化抗MUC1单克隆抗体，通过酶法位点特异性偶联技术与高效微管蛋白抑制剂载药偶联而成。MUC1在乳腺癌、非小细胞肺癌及卵巢癌等多种实性肿瘤中高度过表达，DAC-003通过精准识别该抗原并诱导受体介导的内吞作用，在细胞内释放毒素，从而实现对肿瘤的定向杀伤，并具备显著的旁观者效应。
作用机制：靶向MUC1的内吞杀伤
DAC-003的药理逻辑基于MUC1在恶性肿瘤中的特异性表达及结构变化，其具体分子机制如下：
- 抗原特异性捕捉：DAC-003的抗体组分精准识别肿瘤细胞表面高度糖基化异常的MUC1蛋白。正常细胞中的MUC1主要分布在顶端膜，由于极性丧失，癌细胞表面暴露了更多可结合的表位。
- 高效内吞：药物与MUC1结合后，通过受体介导的内吞作用形成内吞小泡，并转运至溶酶体。
- 载药精准释放：利用定点偶联技术形成的链接子在溶酶体内的蛋白酶作用下断裂，释放出强效微管抑制剂（如MMAE或类似物）。
- 有丝分裂抑制：游离载药抑制微管蛋白聚合，导致细胞周期在G2/M期停滞，最终引发肿瘤细胞凋亡。同时，具备膜通透性的载药可向邻近细胞扩散，发挥旁观者效应。
核心临床研究矩阵
| 试验编号 | 适应症/人群 | 关键客观数据状态 |
|---|---|---|
| NCT04918732 | 晚期实性肿瘤 (包括NSCLC、BC等) | I期剂量递增研究，初步确认了安全性的剂量上限。 |
| I/II期扩展 | MUC1过表达的难治性肿瘤 | 在接受过三线以上方案失败的患者中观察到初步的肿瘤缩小信号。 |
| 安全性评价 | 全人群队列 | 需关注血液学毒性及潜在的胃肠道反应，整体安全性窗口可控。 |
诊疗策略：基于生物标志物的精准应用
作为针对极具挑战性靶点MUC1的ADC药物，DAC-003的应用强调以下策略：
- MUC1表达筛选：建议通过免疫组化（IHC）评估患者组织的MUC1表达强度及糖基化模式。高密度表达是保证ADC内吞效率的关键。
- 联合免疫探索：临床实践正关注DAC-003联合PD-1抑制剂（如特瑞普利单抗）的方案，旨在利用ADC诱导的免疫原性细胞死亡（ICD）增强T细胞活性。
- 毒性管理闭环：重点监测中性粒细胞减少。由于MUC1在正常粘膜有低水平表达，需关注潜在的粘膜炎或肺部毒性风险。
- 序贯治疗考量：主要针对化疗和靶向药物产生耐药后的救治，为晚期患者提供新的生存机会。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Junshi Biosciences. (2024). Update on the Phase I study of JS118 (DAC-003), a MUC1-targeting ADC, in advanced malignancies. AACR Annual Meeting.[Academic Review]
[权威点评]：该研究揭示了靶向MUC1这一极具挑战性靶点的可行性，并展现了初步的临床疗效。
[2] Zhang Q, et al. (2025). Molecular landscape of MUC1-directed antibody-drug conjugates in solid tumors. Drug Discovery Today.
[核心价值]：该综述详细解析了JS118定点偶联技术在维持循环稳定性和降低脱靶毒性方面的药理优势。