ROR1
ROR1（Receptor Tyrosine Kinase Like Orphan Receptor 1）是一种典型的癌胚抗原（Oncofetal Antigen）。该蛋白质在胚胎发育阶段对神经系统、骨骼和血管的建成至关重要，但在出生后的正常组织中几乎不表达。然而，ROR1在多种恶性肿瘤（如慢性淋巴细胞白血病、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌等）中发生病理性的高表达，并作为非经典Wnt信号通路的受体促进肿瘤细胞的增殖、迁移和上皮-间质转化（EMT）。由于其在肿瘤与正常组织间极高的表达差异，ROR1已成为抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体及CAR-T细胞疗法开发的热门精准靶点。
生物学机制：从胚胎导航到肿瘤驱动
ROR1作为一种受体酪氨酸激酶，在恶性转化中扮演着多重角色：
- Wnt信号转导：ROR1主要通过结合配体Wnt5a激活非经典Wnt通路。该信号并不直接进入β-Catenin通路，而是通过激活RHO/RAC等GTP酶，重塑细胞骨架，增强肿瘤的侵袭性。
- 存活信号维持：在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中，ROR1表达与PI3K/AKT通路的持续激活相关，通过抑制细胞凋亡程序，维持白血病克隆的存活。
- 诱导EMT过程：ROR1通过调控SNAIL、SLUG等转录因子，促进上皮细胞向间质细胞转化，这是肿瘤发生远处转移的关键步骤。
核心药物研发管线
| 在研药物 | 药物类别 | 临床研究现状 |
|---|---|---|
| Zilovertamab vedotin | ADC (MMAE载药) | 针对淋巴瘤及NSCLC，由默沙东主导，处于临床后期阶段。 |
| DXC004A / DB-1301 | ADC (喜树碱衍生物) | 映恩生物开发，展现了良好的旁观者效应，处于全球多中心研究。 |
| Cirmtuzumab | 单克隆抗体 | 首个进入临床的ROR1单抗，主要评估其在CLL中的安全性。 |
治疗策略：基于抗原密度的个体化选择
ROR1靶向治疗的成功高度依赖于对患者肿瘤组织中抗原密度的精准评估：
- 伴随诊断与IHC：应用ROR1-ADC前，需通过免疫组化（IHC）检测。由于正常组织不表达，只要肿瘤细胞呈现中/高强度表达，即被视为获益人群。
- 联合BTK抑制剂：在血液瘤治疗中，ROR1单抗联合伊布替尼等BTK抑制剂展现了协同效应，能更彻底地清除骨髓中的微小残留病灶（MRD）。
- 旁观者效应应用：对于ROR1表达具有异质性的实性肿瘤，优先选择携带膜通透性载药的新型ADC，以利用其旁观者效应覆盖阴性区域。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Kipps TJ. (2022). ROR1: an oncofetal surface antigen with cancer-restricted expression and a role in tumor-cell survival and epithelial–mesenchymal transition. Journal of Hematology & Oncology.[Academic Review]
[权威点评]：该综述奠定了ROR1作为多癌种治疗通用靶点的理论基础。
[2] Choi MY, et al. (2023). Cirmtuzumab, a ROR1-Targeting Antibody, in Combination With Ibrutinib for Patients With CLL or Mantle Cell Lymphoma. Cell Reports Medicine.
[临床价值]：该临床研究证实了ROR1靶向联合方案在难治性血液瘤中的显著增效作用。