CG001419
CG001419 是由大鹏制药(Taiho Pharmaceutical)研发，并由 Cullinan Oncology 推进临床的一种新型口服小分子 EGFR-TKI，其通用名为 Zipalertinib（临床亦用代码 CLN-081 或 TAS6417）。该药物通过共价结合的方式，强效且持久地抑制 EGFR外显子20插入（ex20ins）突变蛋白。由于 ex20ins 的结合口袋极其受限，传统的一至三代 TKI 难以发挥效用，而 CG001419 通过优化分子骨架，实现了对该突变亚型的高亲和力捕捉。其核心优势在于对 野生型EGFR 的抑制作用极低，从而显著拓宽了临床治疗窗。
作用机制：不可逆的“突变体锁定”
CG001419 的药理学核心在于对突变蛋白激酶域的高亲和力结合及其独特的选择性分布：
- 不可逆抑制效应： CG001419 通过与 EGFR 激酶域 ATP 结合位点附近的特定半胱氨酸残基形成共价键，实现了对致癌信号传输的持久封锁。
- 解决 ex20ins 的构象障碍： 绝大多数 EGFR ex20ins 突变会导致激酶域 C-螺旋向内推移，从而封闭传统 TKI 的结合位点。CG001419 设计了柔性的侧链结构，能够精准嵌入这一“变异后”的口袋。
- WT-Sparing（节省野生型）： 临床前数据显示，CG001419 抑制突变体所需的浓度远低于抑制野生型 EGFR 的浓度。这一特性有效避免了因过度抑制皮肤和胃黏膜正常 EGFR 导致的 重度皮疹 和 慢性腹泻。
核心临床研究矩阵
| 研究阶段 | 人群 / 给药方案 | 关键数据亮点 |
|---|---|---|
| NCT04036682 (Ph I/II) | 多线经治的 EGFR ex20ins 晚期 NSCLC。 | 客观缓解率 (ORR) 达 41%；安全性极佳，3级以上皮疹发生率极低。 |
| REZOLVEIT (Ph III) | 一线治疗 (CG001419 + 化疗 vs 纯化疗)。 | 旨在建立 初治 EGFR ex20ins 患者 的全新标准（2025-2026 关键年）。 |
诊疗策略：从补救治疗向标准一线渗透
CG001419 的应用标志着 ex20ins 治疗进入了“高效+低毒”的口服时代：
- 口服便利性优势： 在该领域现有疗法（如静脉注射的 埃万妥单抗）主导下，CG001419 为居家治疗和长期管理提供了更优的依从性。
- 预防性毒性管理： 虽皮损较轻，但仍需关注 贫血 和极少见的 间质性肺病（ILD）。临床建议在前三个月内每月复查胸部 CT。
- 脑部控制潜力： 初步数据显示该化合物能通过血脑屏障，对于伴有稳定 脑转移 的患者具有潜在的颅内缓解活性。
关键相关概念
- Zipalertinib： CG001419 的获批通用名，代表了下一代 EGFR 靶向药的命名方向。
- EGFR 外显子 20 插入： 一种异质性极强的突变，占所有 EGFR 突变的 10% 左右。
- 埃万妥单抗 (Amivantamab)： EGFR/MET 双抗，是目前 CG001419 最重要的参照/联合用药伙伴。
- 莫博替尼 (Mobocertinib)： 已退市的同类药物，CG001419 凭借更优的安全性接棒该细分领域。
学术参考文献与权威点评
[1] Piotrowska Z, et al. (2023). Safety and Efficacy of Zipalertinib (CLN-081) in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions. Journal of Clinical Oncology.[Academic Review]
[权威点评]：该研究确立了 100mg BID 作为平衡疗效与安全性的最佳推荐剂量。
[2] Taiho Oncology. (2025). Zipalertinib: Emerging frontline data in EGFR ex20ins NSCLC. WCLC Congress.
[临床价值]：作为具有优异 WT-Sparing 特性的 TKI，其对改善患者长期生活质量具有里程碑意义。