CLN-081
CLN-081，通用名为 Zipalertinib，研发代码为 TAS6417，是由 Cullinan Oncology（现 Cullinan Therapeutics）与大鹏制药(Taiho Pharmaceutical)联合开发的一种新型口服、不可逆小分子 EGFR-TKI。该药专门靶向具有 外显子20插入突变（ex20ins）的 非小细胞肺癌（NSCLC）。由于 EGFR ex20ins 的空间构象特殊，传统的一至三代 TKI 对其疗效有限，而 CLN-081 凭借独特的化学结构，能精准嵌入受限的结合口袋。其核心临床优势在于对野生型 EGFR 的抑制作用较弱，从而在维持高效抗肿瘤活性的同时，显著改善了患者对皮肤和胃肠道毒性的耐受性。
分子机制：攻克外显子20的结构限制
CLN-081 的药理设计针对 EGFR ex20ins 的独特性质进行了底层优化：
- 不可逆激酶抑制： CLN-081 通过与 EGFR 激酶域 ATP 结合位点附近的半胱氨酸残基形成共价键，持久阻断致癌信号。
- 高突变选择性（WT-Sparing）： 不同于早期的莫博替尼（Mobocertinib），CLN-081 对突变蛋白的亲和力远高于野生型 EGFR。这种高选择性使得在达到有效治疗浓度时，正常表皮组织受到的干扰最小化。
- 拓宽治疗窗口： 得益于良好的安全性，CLN-081 可以在临床上使用更高的剂量（如 100mg BID），以确保对异质性极强的插入突变产生深度覆盖。
核心临床研究矩阵
| 研究名称 / 阶段 | 人群与方案 | 关键客观数据 (2024-2025 更新) |
|---|---|---|
| NCT04036682 (Phase I/IIa) | 既往经治（含化疗）的 EGFR ex20ins 晚期 NSCLC。 | 100mg BID 组 客观缓解率 (ORR) 达 41%；中位缓解持续时间为 11.6 个月。 |
| REZOLVEIT (Phase III) | 头对头研究：Zipalertinib + 化疗 vs 纯化疗。 | 旨在确立其在 一线治疗 中的标准地位（研究进行中）。 |
诊疗策略：从补救治疗向精准前移
CLN-081 的临床价值在于为传统靶向药物无法奏效的患者群体提供了耐受性极佳的“口服方案”：
- 经治患者的首选口服药： 在 埃万妥单抗（Amivantamab，静脉注射）之后，CLN-081 为追求生活质量、无法频繁返院的患者提供了高效的口服替代方案。
- 特定不良反应管理： 虽然皮疹和腹泻率较低，但需关注 间质性肺病（ILD）和 贫血。临床管理需通过胸部 CT 密切监测早期的肺部炎症信号。
- 脑转移保护力： 初步研究提示 CLN-081 具有一定的血脑屏障穿透能力，对于伴有无症状稳定脑转移的患者具有潜在的颅内控制力。
- 基因检测的必要性： 必须通过 NGS（二代测序）准确识别具体的插入位点，以排除对该药可能天然耐药的罕见亚型。
关键相关概念
- EGFR 外显子 20 插入： EGFR 突变的第三大类型，结构上具有异质性且对一代 TKI 天然耐药。
- 埃万妥单抗 (Amivantamab)： EGFR/MET 双抗，是目前 ex20ins 领域的主要竞争者及联合用药伙伴。
- 莫博替尼 (Exkivity)： 曾上市的同类口服 TKI，因三期研究未达预期且毒性较大已在部分市场退市。
- 野生型节省特性 (WT-sparing)： 衡量新一代 TKI 安全性的核心指标。
学术参考文献与权威点评
[1] Piotrowska Z, et al. (2023). Safety and Activity of CLN-081 (Zipalertinib) in EGFR Exon 20 Insertion–Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology.[Academic Review]
[权威点评]：JCO 发布的数据确立了 100mg BID 作为平衡疗效与安全性的最佳推荐剂量。
[2] Taiho Pharma Media. (2025). Zipalertinib (CLN-081) Breakthrough Designation and Global Phase 3 Initiation. Press Release.
[临床价值]：作为下一代高效 TKI，其获批将彻底改变 ex20ins 长期依赖化疗的局面。