BBT-207
BBT-207 是一种在研的首创（First-in-class）潜力口服、强效、可逆的第四代 EGFR 抑制剂，由Bridge Biotherapeutics开发。该药物旨在克服第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败后出现的 C797S 获得性耐药突变。BBT-207 具有广谱的突变抑制活性，能够有效靶向包括 Del19/C797S、L858R/C797S 等二重突变，以及 Del19/T790M/C797S 等三重突变。与早期四代药相比，BBT-207 在保持对突变体强效抑制的同时，展现了更优的野生型（WT）选择性及中枢神经系统（CNS）渗透能力，是 非小细胞肺癌（NSCLC）后线精准治疗的重要候选药物。
分子机制：克服 C797S 的立体位阻
BBT-207 的作用机理体现了激酶抑制剂从“共价”向“非共价”回归的技术演进：
- 规避 C797 结合依赖： 第三代 TKI（如奥希替尼）通过与 EGFR 激酶域第 797 位半胱氨酸形成共价键起效。C797S 突变使巯基变为羟基，导致结合力骤降。BBT-207 采用 非共价结合 模式，通过优化分子构象与 ATP 结合囊袋形成多重微弱相互作用（如氢键），从而不受 C797 状态的影响。
- 广谱突变谱系覆盖： BBT-207 被设计为能够同时抑制单突变（Del19/L858R）、奥希替尼耐药后的二重突变（Del19/C797S）以及经典三重突变（Del19/T790M/C797S）。这种广谱性使其在复杂的克隆进化背景下具有更强的稳定性。
- 血脑屏障渗透率： BBT-207 优化了物理化学性质，具有较高的 中枢神经系统 (CNS) 活性，能够针对肺癌患者常见的脑转移病灶发挥治疗作用。
- WT-选择性： 该分子在保证突变体高活性的同时，对 EGFR 野生型 蛋白的抑制显著弱化，旨在降低诸如严重皮疹和腹泻等由于脱靶引起的常见毒副作用。
核心临床研究矩阵
| 试验编号 | 研究人群 / 方案 | 关键客观评估指标 |
|---|---|---|
| NCT05911035 (Phase I) | 既往接受过 EGFR-TKI（包括三代药）后进展的 NSCLC 患者。 | 评估 安全性、耐受性 及 PK 特征；确定推荐二期剂量 (RP2D)。 |
| Preclinical Data | CDX/PDX 异种移植物模型。 | 在 C797S 三重突变模型中观察到 显著的肿瘤回缩；优于奥希替尼与一、二代药物的联合。 |
诊疗策略：捕捉三代耐药后的进化窗口
BBT-207 的临床价值核心在于“耐药机制的精准对接”：
- 分子检测前置： 在应用 BBT-207 前，需通过 液体活检 (ctDNA) 或组织活检明确 C797S 的顺/反式构象及共存突变情况。对于单纯 C797S 驱动的耐药，该药具有最高获益潜力。
- 脑转移的主动防御： 鉴于其良好的脑渗透性，对于在奥希替尼治疗期间出现颅内进展（Intracranial progression）的患者，BBT-207 可作为一种潜在的高效转换方案。
- 联合方案探索： 临床正在研究 BBT-207 与 MET 抑制剂 或抗血管生成药物的联合应用，以应对 EGFR 旁路激活导致的综合耐药。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Bridge Biotherapeutics. (2023). Bridge Biotherapeutics Announces First Patient Dosed in Phase 1 Clinical Trial of BBT-207, a Fourth-Generation EGFR TKI. Corporate Announcements.[Academic Review]
[权威点评]：BBT-207 在保持对 C797S 强效抑制的同时，其广谱性为奥希替尼耐药后的异质性突变提供了更稳健的选择。
[2] Park K, et al. (2022). Discovery and preclinical evaluation of BBT-207, a broad-spectrum 4th generation EGFR TKI. AACR Annual Meeting.
[临床点评]：BBT-207 展现出的低 WT 抑制率预示了其在临床应用中具有更优的安全窗口，能够支持更高剂量的治疗。