BB102
BBT-176 是一种在研的首创（First-in-class）口服强效、可逆的第四代 EGFR 抑制剂。该药专门针对携带 C797S 三重突变（如 Del19/T790M/C797S 或 L858R/T790M/C797S）的 非小细胞肺癌（NSCLC）患者。在第三代 EGFR 抑制剂（如奥希替尼）产生耐药后，C797S 突变是其最主要的分子机制之一。BBT-176 通过其独特的化学结构，能够同时抑制敏感突变、T790M 耐药突变以及 C797S 突变，为多线经治的 EGFR 突变阳性肺癌患者提供了精准的后续治疗选择。
分子机制：克服 C797S 的立体空间封锁
BBT-176 的药理学突破在于其对 EGFR 激酶域突变体构象的深度重塑：
- C797S 耐药逻辑： 在奥希替尼等三代药物的作用下，EGFR 激酶域的第 797 位半胱氨酸突变为丝氨酸。这一改变消除了药物共价结合所需的巯基，导致三代 TKI 无法有效结合。
- 三重突变广谱活性： BBT-176 是一种高效的非共价抑制剂。其分子构象经过优化，不仅能避开 C797S 带来的空间干扰，还能同时覆盖 T790M 守门基因突变。它对顺式（cis）和反式（trans）构象的 C797S 三重突变均显示出强效抑制。
- 野生型选择性： BBT-176 在保持对突变型 EGFR 极高亲和力的同时，对 EGFR 野生型 的抑制力相对较低，这种选择性旨在减少如严重皮肤瘙痒和腹泻等典型 EGFR 抑制剂的毒性。
临床研究进度矩阵
| 试验编号 / 阶段 | 人群与给药方案 | 关键评估指标与现状 |
|---|---|---|
| NCT04374578 (Phase I/II) | 既往接受过 EGFR-TKI 治疗的晚期 NSCLC 患者。 | 主要终点为安全性及 最大耐受剂量 (MTD)；次要终点包括 客观缓解率 (ORR) 及 ctDNA 突变清除。 |
| ctDNA 监测 | 利用液体活检监测药效。 | 初步观察到治疗后循环肿瘤 DNA 中 C797S 突变丰度 的显著下降。 |
| 剂量扩展 | 特定突变亚组扩展。 | 重点评估在 Del19/T790M/C797S 三重突变人群中的长期生存获益。 |
诊疗策略：序贯化疗与分子耐药图谱监测
BBT-176 的应用策略围绕“克服三代耐药、精准识别靶标”展开：
- 分子耐药机制分层： 奥希替尼耐药后，约 10%-20% 的患者出现 C797S 突变。应用 BBT-176 前，必须通过 基因检测（组织或液体活检）明确耐药突变类型，避免对 MET 扩增或旁路激活患者的误用。
- 毒性前置干预： 尽管 BBT-176 对 WT 具有选择性，但临床上仍需注意 消化道毒性。早期通过剂量爬坡和对症支持治疗，可提高患者的服药依从性。
- 联合治疗探索： 目前临床正在研究 BBT-176 联合 西妥昔单抗 或其他抗血管生成药物，旨在进一步封锁 EGFR 的旁路信号，延迟后续耐药的产生。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Lim SM, et al. (2021). A Phase 1/2 Study of BBT-176, a Fourth-Generation EGFR TKI, in NSCLC Patients Who Failed Prior EGFR TKI Therapies. ASCO Annual Meeting.[Academic Review]
[权威点评]：BBT-176 的首批人体试验数据显示了良好的安全性和在 C797S 阳性人群中的初步靶向活性。
[2] Park K, et al. (2020). Discovery of BBT-176, a Potent 4th Generation EGFR TKI for the Treatment of C797S Triple Mutations. Journal of Thoracic Oncology.
[临床点评]：作为第四代抑制剂，其能够精准区分突变型与野生型构象，代表了激酶抑制剂设计的最新高度。