Camptosar
Camptosar（通用名：依立替康/Irinotecan），研发代码为CPT-11，是一种半合成的喜树碱衍生物，属于强效、S期特异性的拓扑异构酶 I 抑制剂。Camptosar 是一种前体药物，在体内通过羧酸酯酶转化为高活性的代谢产物 SN-38，通过稳定 DNA-拓扑异构酶 I 复合物，诱导 DNA 双链断裂，阻断肿瘤细胞复制。该药是 转移性结直肠癌 一线方案（如 FOLFIRI）及 胰腺癌、小细胞肺癌 治疗中的基石药物。临床应用中，其与 UGT1A1 基因多态性相关的代谢差异和双重腹泻毒性管理是精准用药的关键。
分子机制：代谢活化与 DNA 损伤级联
Camptosar 的抗肿瘤效能主要通过其在体内的代谢转化实现，核心路径如下：
- SN-38 的形成： Camptosar 进入体内后，由肝脏中的 羧酸酯酶 (CES) 催化，将其氨基甲酸酯键水解为活性代谢产物 SN-38。SN-38 对拓扑异构酶 I 的抑制效力比原药高 1000 倍。
- 三元复合物的稳定： SN-38 结合并稳定由拓扑异构酶 I (TOP1) 与 DNA 形成的解离中间体复合物。这种稳定作用阻止了 DNA 单链的重新连接。
- 复制叉碰撞： 在细胞周期的 S 期，移动的复制叉遇到这种稳定的三元复合物时会发生碰撞，导致致死性的 DNA 双链断裂 (DSB)，进而触发肿瘤细胞凋亡。
- 解毒机制： SN-38 主要通过 UGT1A1 酶进行葡萄糖醛酸化，转化为无活性的 SN-38G 后随胆汁排出。这是体内清除毒性的关键环节。
核心临床方案应用矩阵
| 方案名称 | 适应症领域 | 临床意义 |
|---|---|---|
| FOLFIRI | 转移性结直肠癌 (mCRC)。 | 联合 5-FU 和亚叶酸钙，是 mCRC 一线及二线治疗的国际标准方案。 |
| FOLFIRINOX | 晚期胰腺癌。 | 相比吉西他滨单药，显著改善 OS，是目前胰腺癌最具强度的标准疗法。 |
| XELIRI | 无法耐受泵注化疗的 mCRC。 | 联合卡培他滨，通过调整剂量和给药间隔平衡疗效与消化道毒性。 |
诊疗策略：遗传检测与分段毒性管理
Camptosar 的临床应用强调“基于基因型的剂量个体化与全病程毒性预防”：
- UGT1A1 基因型指导： 携带 UGT1A1*28 或 UGT1A1*6 突变（特别是纯合子）的患者对 SN-38 的代谢清除能力极低。指南建议对此类高危患者应下调 25% 到 30% 的初始剂量，以避免重度骨髓抑制。
- 急性胆碱能综合征： 给药中出现的腹部绞痛、多汗、流涎及早期腹泻，应预防性或治疗性使用 阿托品。
- 迟发性腹泻（L-Dia）： 往往在药后 24 小时发生，处理不当可致死。临床标准处理是立即启用高剂量 洛哌丁胺（首剂 4 mg，随后每 2 小时 2 mg，直至腹泻停止 12 小时）。
- 联合生物靶向： 针对 RAS 野生型肠癌，常联合 西妥昔单抗；针对复发或高负荷患者，常联合 贝伐珠单抗。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Saltz LB, et al. (2000). Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[权威点评]：该研究奠定了 IFL/FOLFIRI 方案作为结直肠癌化疗基石的地位。
[2] Douillard JY, et al. (2000). Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for mCRC. The Lancet.
[临床点评]：大规模对照研究证实了联合依立替康相比单用 5-FU 具有显著的生存获益。